中药防治放射性肺损伤机制的研究进展

吴 艳 秦媛媛 李晓岚 刘希璞 郭倩蓉 吴勉华

（1.南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029；2.南京中医药大学，江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏南京 210023）

放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI）主要是由放射治疗引起的肺毒性损伤，常发生于肺癌、食道癌等胸部肿瘤的放射治疗过程中，急性损伤以放射性肺炎为主，慢性损伤则多出现放射性肺纤维化，临床可见干咳、呼吸急促、胸痛、发烧等症状，严重者甚至会导致呼吸衰竭和死亡[1]。RILI的发生受患者年龄（高龄被认为是RILI发生的危险因素之一[2]）、性别（女性发生RILI的几率明显高于男性[2]）、体质状态、基础疾病（糖尿病、高血压、肥胖等）、放射剂量、肿瘤位置（肺后中部和肿瘤周围区域放射性肺损伤发生概率高[3]）等多种因素影响[4]。目前西医预防RILI的主要途径有：减少放射剂量、缩小放射野、改善放疗技术、积极治疗基础疾病、预防性使用辐射保护剂，治疗以激素、抗生素等为主。国内外专家对于RILI的防治尚无有效、标准的治疗方案[5]。

RILI可归属于中医学“喘症”“咳嗽”“肺痹”范畴，严重者可归为“肺痿”[6]。RILI早期以邪实为主，晚期以正虚为主，热毒贯穿疾病始终[5]。研究提示早期RILI模型大鼠有肺泡萎缩、肺间隔增宽、炎细胞浸润等特点，与热伤肺络相吻合[7]。放射线在中医理论中属火、热、毒邪，可不经三焦、卫气营血传变而直中脏腑，其病变部位主要在皮肤、黏膜、血络及脏腑组织[8]，主要病机为热毒伤阴、瘀热相搏，以益气养阴、凉血化瘀为主要治疗大法[6]。中药对于RILI具有一定防治作用。RILI的发生是一个多种机制综合调控的动态反应过程，涉及细胞、细胞因子等不同层面。本研究收集近5年相关研究，对中药防治RILI的细胞、免疫学机制综述如下。

1 基于细胞因子学说的中药防治RILI作用机制

目前大多数学者认为引起RILI的细胞因子有两类：一类促进炎症反应及局部损伤（促进作用），主要包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-8和IL-10等；另一类参与组织修复及肺纤维化（抑制作用），以转化生长因子-β（TGF-β）为主。王雷等[9]研究发现机体TNF-α及IL-10水平可以预测肺炎的转归；郑芳芳等[10]发现TGF-β1的早期升高、IL-8的晚期升高与RILI炎性反应密切相关。XIE C H等[11]发现经射线照射，小鼠肺组织TNF-α和TGF-β1表达水平显著高于未经照射的小鼠（P＜0.01），提示TNF-α和TGF-β1表达的增高和TGF-β1信号通路传导的激活与RILI的发生密切相关。

1.1 中药单药提取物李嘉斌等[12]研究表明荔枝核醇提物对RILI模型大鼠有一定的防护作用，其机制可能与降低炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8及促纤维化因子MMP-2、TIMP-1的表达有关。陈东基等[13]选取了80例胸部肿瘤患者作为研究对象，发现川芎嗪预防RILI效果较好，可有效抑制TGF-β1和TNF-α表达，保护患者肺功能，减少RILI的发生。林希熹等[14]发现肿节风能下调TGF-β1的表达，抑制相关炎症因子的释放，减轻RILI，保护肺功能。薛琦等[15]发现表没食子儿茶素、没食子酸酯通过降低IL-6、IL-10、INF-γ、TNF-α水平来发挥辐射防护作用。

1.2 中药复方制剂及中成药孙兴华等[16]发现自拟益阴清热解毒方（北沙参30 g，麦冬、玉竹、百合、天花粉各15 g，桔梗、桃仁、地骨皮、杏仁、扁豆、桑叶各10 g，甘草6 g）可通过下调TNF-α、C反应蛋白（CRP）、TGF-β1水平来改善肺癌急性RILI患者肺功能。郭曼等[17]发现防纤汤（蒲公英、连翘、枇杷叶各12 g，川芎9 g，地龙9 g）治疗放射性肺炎的作用机制是上调肺表面活性物质蛋白质（SP-A、AP-D）水平，抑制炎症因子IL-3、IL-6、IL-7的释放。简小兰团队[18-19]在实验中发现地塞米松组及放炎方（丹参15 g、牡丹皮15 g、当归12 g、川芎9 g、红景天10 g、黄芪12 g、麦冬10 g、南沙参10 g、款冬花9 g、浙贝母10 g、鱼腥草15 g、桑白皮15 g、黄芩9 g、猪苓15 g、茯苓15 g、甘草5 g）各剂量组RILI模型大鼠的肺部炎症、肺泡间隔增宽、炎症细胞浸润、炎症渗出、血管损伤等RILI病理学改变均明显轻于模型组，其可能的作用机制是降低TGF-β1、IL-6因子的表达水平。林贤雷等[20]发现加味麻杏石甘汤可通过下调肺泡细胞A549内TGF-β1、自噬相关蛋白（LC-3、Beclin-1）水平，调控自噬过程，减轻RILI。肖雯婧等[21]发现大剂量桑杏护肺颗粒可有效改善大鼠继发性纤维沉积，并指出其有望作为RILI辅助治疗药物。孙芳初等[22]发现中药血府逐瘀胶囊可降低RILI患者血TGF-β1水平，从而在一定程度上降低RILI的发生率。

2 基于细胞损伤学说的中药防治RILI作用机制

细胞损伤是介导RILI发生的重要因素，电离辐射引起Ⅱ型肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤，细胞之间的连接被破坏，成纤维细胞异常增殖，细胞外基质沉积过多，进而出现肺纤维化[23]，最终导致不可逆的肺功能丧失[24]。ZHOU J等[25]研究发现细胞外基质（EMC）衍生的水凝胶可通过减少肺组织上皮-间质转化、炎症和氧化损伤来预防RILI的发生。

2.1 中药单药提取物李成城等[26]发现生地黄和甘草两味中药常用于治疗RILI。生地黄中的环烯醚萜苷类成分可降低丙二醛（MDA）水平，从而减轻肺组织生物膜氧化应激，甘草中的甘草苷可上调血清谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）表达，从而减轻RILI的发生。陈岩岩等[27]发现丹参提取物对RILI大鼠保护作用可能是通过降低血清IL-6、TNF-α、TGF-β1水平，提高血清SOD活性水平，降低肺组织MDA含量、核转录因子κB（NFκB）p65表达和右肺系数实现的。

2.2 中药复方制剂及中成药王文龙等[28]通过实验发现复方苦参注射液能够改善RILI模型小鼠肺纤维化，其机制可能与抑制上皮间质转化（EMT）相关的TGF-β1、Smad3、GSK-3β和β-catenin mRNA及通道蛋白表达，进而促进E-cadheren表达、抑制Vimentin蛋白表达，最终抑制EMT的发生有关。张朝宁等[29]认为大补脾汤（人参、炙甘草、干姜各15 g，白术、麦门冬、五味子、旋覆花各5 g）对RILI大鼠具有防护作用，其机制与抑制磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）磷酸化，调控PI3K/Akt信号通路相关。

3 基于免疫学说的中医药防治RILI作用机制

Th1/Th2失衡在RILI的发生发展中发挥着重要作用[30]，GHAZY A等[31]发现当小鼠暴露于5 Gy或10 Gyγ射线时会出现免疫刺激状态、细胞增殖增强和IL-12产生增加、IL-10释放减少（Th1偏倚）；暴露于20 Gyγ射线时则会表现为免疫抑制状态，即细胞增殖减少和IL-12释放减少，IL-10产生增加（Th2偏倚）。提示IL-10和IL-12与RILI的发生密切相关。CAO K等[32]研究发现虎杖苷可抑制TGF-β/Smad3信号通路、上皮-间质转化的上调、辐射诱发的炎症及Th1/Th2失衡，从而减轻RILI晚期急性炎症和肺纤维化。WANG J等[33]研究表明槲皮素可通过抑制NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，发挥RILI小鼠肺保护作用。

4 结语

近年来，随着微观研究的不断深入，学者们对RILI发生机制有了进一步认知，在临床防治方面也有了一定的突破，如：对将行胸部放疗的患者应进行综合评估、积极处理基础疾病、提高体质状态，对于放射野以肺的后中部为主、同步配合化疗的患者尽量减少放射剂量，除上述预防措施外，还可积极使用细胞因子抑制剂、祛痰剂、中药复方制剂、中医外治法等。

由于RILI的发生机制错综复杂，且尚未完全阐明，其防治仍比较棘手。中医药防治RILI具有一定优势，但也存在部分缺陷，如：在中医辨证论治指导下的个体化治疗不利于临床广泛应用；中药复方制剂的临床疗效受中药材质量、医师用药习惯、煎煮方法等多重因素影响；中药复方制剂多为临床观察，缺乏进一步实验研究；临床疗效与患者是否具有良好的依从性密切相关；等等。目前仍期待更多相关实验研究以尽快阐明RILI发生发展机制，同时从放射性肺纤维化相关通路与差异代谢物等途径探索中药防治RILI的作用机制，以期更好地指导临床用药，切实提高肿瘤患者的生活质量。