急性肾损伤的分子机制及中药的干预作用*

程 洁 周晔华 黄雅倩 王茂泓 吴国庆 宋卫国 皮持衡 黄 勇△

急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)是指肾小球滤过率在短时间内突然下降，导致血浆中尿素和肌酐等含氮废物滞留的一种综合征[1]。全球AKI发病率为20～200/百万人口，住院率达7%～18%，病死率呈明显上升趋势[2]。中国住院患者AKI发病率也不断升高，达到11.6%，病死率达12.4%，且约40%为药源性AKI[3]。在对西奈山医疗系统确诊的18岁新冠肺炎患者的回顾性观察研究中，发现AKI的发病率达46%，进入ICU的新冠肺炎患者中，有76%的人发生AKI，这些患者中患有AKI的住院病死率高达50%[4]。AKI可在脓毒症患者，重大手术，药物使用不当以及心肾、肝肾综合征后出现[5]。住院患者若发生AKI，便会对其生命健康带来极大的威胁。多年来，学者们一直在积极研究AKI的分子机制及有效治疗药物，本文就AKI的分子机制及中药干预作用进行总结。

1 AKI的病因及影响因素

AKI的病因主要分肾前性、肾性和肾后性：肾前性AKI发病率最高，肝移植科常见；肾性AKI的基础血肌酐(Serum creatinine，Scr)和峰值Scr均较高，肾内科多发，药物易引发；肾后性AKI预后较好[6]。慢性肾脏病、高尿酸、高龄和心血管疾病等均是发生AKI的高危因素，心血管衰竭、肝功能衰竭和脓毒血症等最易引发AKI[7,8]。关于性别是否为该病的相关危险因素目前尚不明确，有研究表明，相较于女性，男性更易发生AKI[9]，但又有研究报道心胸外科术后的女性发生AKI的可能性更大[10]。大型手术也是AKI发病的常见原因，大多数术后肾损害的起源是多因素的，术后发生AKI的概率会随着手术类型的不同而改变。研究表明腹部手术后发生AKI的概率为13.4%[11]，接受心脏病手术后的先天性心脏病儿童，有20%～64.6%的可能性发生AKI[12]。综上，AKI的病因繁多，病情复杂，需积极寻找病因，推进AKI治疗进程。

2 AKI的发病机制

根据肾脏解剖结构，AKI可分为肾前性、肾性及肾后性[5]。肾前性AKI主要是由于血容量减少、心输出量减少、肾功能受损和(或)血管舒张等因素导致肾灌注减少所引发；肾性AKI发病机制主要是血流动力学紊乱和微血管功能障碍，可进一步细分为肾血管性、肾小球性、肾小管性和间质性AKI，主要是由于血管炎、血管狭窄或血栓性微血管病变所导致；肾后性AKI的发病机制主要是由膀胱梗阻或尿路结石引起的血流动力学改变和相关炎症所引起[13,14]。根据致病原因不同，AKI又可分为药物性AKI、脓毒血症性AKI、缺血再灌注损伤性AKI、大手术后AKI和横纹肌溶解症致AKI等[5,15]，不同类型的AKI发病机制各不相同。

2.1 药物性AKI大多数药物的排泄发生在肾脏，其独特的生理结构也导致了药物性AKI极易发生在此。药物性AKI最常见原因是药物相关的急性小管/小管间质损伤。药物通过其固有毒性以及肾脏的运输和处理机制导致AKI，如泰诺福韦和顺铂分别通过近端小管基底外侧表面的有机阴离子和阳离子转运体转运，与细胞内药物积累和损伤有关[16]；抗癌药物甲氨蝶呤可导致AKI相关的药物晶体小叶内沉积；免疫介导的急性小管间质损伤也是药物性AKI的发病因素之一[17]。目前，肾小管损伤时肾小球滤过率下降的具体机制尚未阐明，有可能是入球小动脉收缩、滤液小管反漏、凋亡/坏死细胞和蛋白引起的肾小管阻塞等因素共同作用所致[18]。

2.2 脓毒血症性AKI脓毒血症性AKI是与感染相关的急性功能损害和器官损害综合征，是ICU患者发生AKI的最常见因素[19]。此病可能损害微循环，导致器官损伤，而血小板处于免疫系统、凝血级联和内皮细胞的交叉路口，在脓毒症中是一个关键的中心介质和潜在干预靶点[20]。其病因与发病机制尚不明确，可能与脓毒症时血流动力学改变造成肾脏缺血再灌注损伤，肾脏细胞凋亡、内毒素或内毒素样物质致肾小血管微血栓广泛形成等机制相关[21]。研究发现，微血管功能障碍(肾血流量减少和肾小管上皮细胞死亡或急性肾小管坏死)、炎症(肾小管离子转运蛋白表达下调和小管溶质转运减少)和代谢重编程可能是脓毒血症性AKI发展中发挥作用的3个基本机制[22]。

2.3 缺血再灌注损伤性AKI肾脏缺血再灌注损伤是指肾组织缺血后血液恢复灌注，导致其缺血性损伤进一步加重，是AKI重要的发病机制之一，常由心脏外科手术、脓毒血症以及重症监护诱发[23]。现有研究认为其发病机制与自由基(Reactive oxygen species，ROS)作用、炎症反应、钙离子超载、细胞能量障碍、细胞过度凋亡等机制密切相关，肾小管上皮细胞坏死和微血管内皮细胞损伤是其主要的病理学改变[24]。其作用机制[15]包括：①ROS的产生：当肾组织发生缺血再灌注时，大量产生的ROS会损害肾组织生物膜功能，破坏核酸，损伤细胞，诱发细胞凋亡，增高细胞内钙离子浓度；②钙离子浓度增高：ROS促进钙离子内流，导致钙离子浓度增高，增强ROS破坏作用，加重肾脏损伤；③炎症反应：缺血再灌注会增强肾内皮细胞与炎症细胞的细胞因子和黏附因子的表达[25]，激发炎症反应，肿瘤坏死因子-α表达增强诱发的各类级联反应使得炎症进一步扩大；④细胞凋亡：钙离子超载导致DNA断裂、ROS破坏力增强、各种黏附因子高表达，加速细胞凋亡，进一步损伤肾组织。

2.4 大手术后AKI重大手术后常引起AKI。其中，心脏手术是导致严重AKI的主要原因之一，可能与术后低心输出量和术前危险因素有关[5]。具体可能涉及微栓塞、神经激素激活、外源性和内源性毒素、代谢、血流动力学、炎症因素、缺血再灌注损伤和氧化应激等机制，这些机制会导致一系列的肾内变化：持续的血管收缩、对外源性血管收缩剂的过度反应以及血管内皮细胞和小管上皮细胞因各种原因而引起的肾功能受损[26]。在肝移植手术中，阻断的下腔静脉和门静脉易引发低血压和肠充血，低血压导致肾脏低灌注引发缺血再灌注损伤，肠充血导致内毒素生成，连接蛋白43(Connexin43，Cx43)可抑制ROS传输以保护肝移植后的AKI[27]。大手术后AKI的发病机制是复杂且多因素的，术后肾组织内灌注减低，肾内血容量代偿性增加，使入球小动脉扩张、出球小动脉血管收缩，从而维持肾小球滤过性，进而导致肾髓质缺血，引发AKI。此外，麻醉药引起周围血管舒张和心肌抑制，也会损害肾脏灌注[9]。

2.5 横纹肌溶解症致AKI横纹肌溶解(Rhabdomyolysis，RML)是指损伤的肌肉细胞所释放的各种成分进入体内循环，以急性肌无力、肌痛、尿色深等为主要临床表现的一种临床综合征。会引起急性广泛的病变区横纹肌细胞破坏，肌纤维坏死伴散乱再生[28]，随后，细胞内代谢物(钾、磷酸盐和尿酸盐)和细胞内蛋白质等肌肉细胞内容物释放到血液中。肌红蛋白是横纹肌溶解的主要肾毒素，也是引发该病的关键因素，可引起肾小管阻塞、氧化损伤和血管收缩，从而导致AKI。在酸性环境中，肌红蛋白极易被肾小球过滤并沉淀在肾小管中，还易与Tamm Horsfall蛋白相互作用而沉淀在肾小管中，从而诱导脂质过氧化，生成异前列腺素，导致肾小动脉功能障碍和灌注不足[29]。

3 AKI的中医药干预研究

近年来，对于AKI的预防和治疗，中医药取得了快速的发展而引发关注。有研究[30]发现脓毒症性AKI的发病机制主要是脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)激活NF-jB和丝裂原活化蛋白激酶，产生过量的诱导型一氧化氮合酶、肿瘤坏死因子-a、IL-6和COX2，使得机体产生氧化应激和能量代谢紊乱而引发肾功能不全。黄连解毒汤是临床常用方剂，主要功效是清热解毒，由黄连、黄芩、黄柏和栀子4味药组成。主要成分有小檗碱和黄芩苷，分别对阿霉素诱导的小鼠肾毒性和小鼠肾损伤具有保护作用。栀子的主要成分栀子苷可中和LPS，抑制NF-jB和MAPK的激活，并激活Akt/HO-1信号通路，改善LPS对氧化应激和能量代谢的干扰，有效抑制LPS诱导的小鼠AKI。还有研究发现利胆排毒方可减轻LPS诱导的肾损伤，降低血清及肾组织炎症细胞因子水平，抑制炎症基因的表达，抑制细胞核中相关蛋白的激活，缓解LPS诱导的AKI[31]。中药单体也备受关注：黄芩苷是黄芩的一种黄酮类化合物，可显著降低脓毒症患儿血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)和Scr水平，可通过抑制肾脏细胞凋亡提高儿童脓毒症性AKI的疗效[32]，还能通过降低肾组织氧化应激和炎症反应，介导体外循环/心脏停搏诱导AKI[33]。儿茶素是绿茶多酚的主要成分，可降低肾小管损伤的生物标志物肾损伤分子-1和8-羟基-20-脱氧鸟苷表达，减弱氧化应激，预防体外循环治疗后AKI[34]。西洋参皂苷具有多种药理活性，可升高丙二醛水平，降低谷胱甘肽和超氧化物歧化酶活性从而缓解肾氧化应激反应，还可通过降低肾脏组织中肿瘤坏死因子和白细胞介素-1表达以抑制炎症反应对肾脏起保护作用[35]。

综上所述，AKI的治疗关键在于早发现早治疗，其病因多种多样，各种病因引起的AKI发病机制不同，很多发病机制尚且模糊；AKI的特效治疗药物仍在发掘阶段，还需要做更多的研究和大量的临床观察。总之，AKI的治疗仍是临床医师需要攻克的难题。