瘢痕疙瘩的临床治疗新进展

徐子迪 刘长松 沈嘉伦 李 航 综述，肖志波 审校

（哈尔滨医科大学附属第二医院整形美容科 黑龙江 哈尔滨 150086）

瘢痕疙瘩是一种瘢痕组织过度生长超出原始皮损的常见疾病,具有明显的类癌特征。患者常常会出现灼热、疼痛、瘙痒、关节活动受限等症状[1]，其发病机制复杂,治疗方法繁多。瘢痕疙瘩的主要特征为成纤维细胞（Keloid Fibroblasts, KFs）过度增殖和细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）的过度积累,以及生长因子（如TGF-β）的表达增加[2],其中TGF-β及其相关信号通路是目前瘢痕疙瘩领域研究较广泛的因子和信号通路。机体在创伤后引起的皮下血管系统损害及炎症反应,同时在伤口修复过程中产生的细胞新陈代谢,可使瘢痕疙瘩处于缺血缺氧的微环境中[3],有证据表明缺氧诱导因子（HIF-1）参与介导KFs中胶原蛋白分泌的增加,调节KFs的增殖[2,4]。上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）是一种上皮细胞（特别是E-钙黏蛋白表达）获得间质细胞（例如波形蛋白表达）特征的转化过程,可赋予细胞迁移和侵袭的能力,在发育过程中起着关键作用,而且还参与炎症、纤维化、伤口愈合和癌症的发生等过程[5]。目前，有大量研究表明EMT参与瘢痕疙瘩的形成[6-7]。据报道TGF-β是参与EMT的主要纤维化细胞因子[8],此外，DNA甲基化、miRNA被发现在参与瘢痕疙瘩的发生中发挥重要作用。

瘢痕疙瘩的治疗方法主要包括手术、病灶内注射、局部用药、冷冻治疗以及激光和放射治疗的结合等,但复发率仍然很高,需要多次治疗,随着发病机制的不断研究，治疗方法也得到了丰富,本文对近年来瘢痕疙瘩的治疗进展进行综述。

1 手术治疗

手术治疗常适用于瘢痕疙瘩较大、症状明显或者有切除意愿的患者,常规手术需彻底切除病灶及周围0.1 cm,可行“Z”形皮瓣、“W”、“V-Y”、“X”成形术等,较大的病变需联合软组织扩张术等多次手术[9],但术后复发是临床医生常面临的难题。Chong等在研究耳部瘢痕疙瘩的微结构中发现其结构内部中有一个增殖核心，负责瘢痕疙瘩的再生和复发[10],手术切除病灶的边缘是否为增殖核心所累及（≥10%）与其复发显著相关,完全切除所累边缘可以保证较低的耳部瘢痕疙瘩复发[11]。此外，为了降低复发率,常常采用术后联合治疗,如术后联合皮质类固醇[12]、A型肉毒毒素（Botulinum toxin-A,BTX-A）[13]、辅助放疗[14]等,亦有主张对于需要切除和植皮修复的大瘢痕疙瘩患者可采用预切、预放射线的治疗方式[15],治疗效果显著,复发率明显降低。

2 药物治疗

2.1 皮质类固醇类：皮质类固醇病灶内治疗目前是瘢痕疙瘩的一线疗法。研究表明皮质类固醇可在翻译水平下调胶原蛋白I和TGF-β的表达[16]。目前,曲安奈德（Triamcinolone Acetonide, TAC）是临床常用的药物,通常情况下,TAC（浓度为10～40 mg/ml）每3～6周注射一次,使用3～6个月,可改善瘢痕疙瘩的硬度、减小体积,改善症状[17]。但注射过程中会伴有剧烈疼痛,Park等[18]对40例具有58个瘢痕疙瘩的患者进行病灶内TAC注射,每个病灶的一半注射伴随振动麻醉,而另一半正常注射,评估发现振动麻醉可有效缓解治疗期间的疼痛。皮质类固醇常与其他治疗联合应用,如5-FU（5-Fluorouracil,5-FU）,效果显著[19]。研究人员通过临床试验发现，病灶内TAC及BTX-A联合注射的厚度和体积改善明显优于单独TAC或单独的BTX-A,复发率低[13]。

2.2 抗肿瘤药物：瘢痕疙瘩虽然是一种良性肿瘤,但其显示出许多类似癌症的特征。因此，很多抗肿瘤药物被用于瘢痕疙瘩的治疗,如5-FU[19]、紫杉醇[20]、博莱霉素[21]、丝裂霉素C[22]等,常适用于小的瘢痕疙瘩。

5-FU作为嘧啶类似物通过抑制TGF-β1信号的传导及KFs的增殖，并降低I型胶原的表达来改善瘢痕疙瘩[23-25]。研究表明，5-FU可有效减小瘢痕疙瘩的体积及瘙痒等症状,与TAC的联合使用后效果更明显[19],目前该联合疗法在临床上使用较多。紫杉醇是一种有效的抗癌药物,紫杉醇可以阻断TGF-β/Smad信号传导并抑制炎症的表达减轻纤维化[26-27],但紫杉醇的强疏水性给临床应用带来挑战,Wang等[20]通过薄膜蒸发法制备了它的胆固醇球形脂质体,增强其溶水性,可有效抑制瘢痕疙瘩的增殖、迁移和侵袭。据报道博莱霉素可以抑制胶原蛋白的产生,激活KFs的凋亡并抑制DNA和RNA的合成[28-29]。Kim等[21]发现博来霉素可减少瘢痕疙瘩治疗后的复发,但由于色素沉着过多、疼痛和溃疡等并发症,应谨慎用于治疗瘢痕疙瘩。丝裂霉素C可通过抑制DNA及细胞合成来抑制KFs的增殖[22],Sonia等[30]通过研究丝裂霉素C释放的能力,发现其适合瘢痕疙瘩切除术后的辅助治疗。

2.3 维拉帕米：维拉帕米是一种L型Ca2+通道阻滞剂,可通过增加胶原蛋白酶的合成,抑制KFs中IL-6、VEGF、TGF-β1的表达减少细胞外液来治疗瘢痕疙瘩[31]。研究表明，维拉帕米与常规皮质类固醇注射剂相比,治疗瘢痕疙瘩效果无显著性差异。Robabeh对50例患有两个或更多瘢痕疙瘩的患者进行分组,在对照组（50个病灶）中,以3周间隔注射病灶内曲安奈德（40 mg/ml）,共18周。在另一组（50个病灶）中,用相同治疗期的维拉帕米（2.5 mg/ml）治疗病变,评估中发现仅TAC组的瘢痕高度和硬度有明显改善,维拉帕米组未见治疗效果或显著改善[32]。这样矛盾的结果无法明确维拉帕米在治疗瘢痕疙瘩中的治疗作用,其疗效需要进一步的评估。

2.4 BTX-A：近年来,BTX-A逐渐被用来治疗瘢痕疙瘩,研究发现BTX-A可通过调节TGF-β的活性,降低成纤维细胞的增殖及纤维化细胞因子的表达来减轻皮肤纤维化[33]。Ismail等通过研究对比病灶内注射BTX-A（每个月2.5 U/cm3,间隔1 cm）和5-FU（每周50 mg/ml,0.2～0.4 ml/cm3）在治疗50例瘢痕疙瘩患者中的临床疗效,最多使用6个疗程,发现BTX-A和5-FU均可实现不同程度的瘢痕疙瘩症状改善。两组对比，病灶内BTX-A可使病灶变扁平的效果明显更好,所产生的瘙痒、色素沉着等副作用也相对更少[34]。

2.5 透明质酸和透明质酸酶：透明质酸（Hyaluronic acid，HA）是ECM的关键成分,具有保湿和润滑能力,参与细胞增殖、黏附和迁移[35]。在整形美容科,透明质酸主要用于注射改善皮肤轮廓,保持皮肤光滑柔嫩等。研究表明高分子量HA可降低KFs中特征性细胞增殖活性及TGF-β1表达,可将其用于补充KFs中的HA沉积,从而减少纤维化并最终减少瘢痕疙瘩的形成[36]。解连伟等[37]通过对49例（61侧）耳部瘢痕疙瘩患者手术切除加TAC或透明质酸酶局部注射对比发现,疗效无明显差别。据报道HA与TAC的联合使用,可明显减小瘢痕疙瘩的体积[38],但HA在瘢痕疙瘩治疗应用中仍需要更多客观数据的支持。

2.6 间充质干细胞：间充质干细胞是一种多能干细胞,它具有干细胞的所有共性,即自我更新和多向分化能力,在临床应用也较多。研究发现间充质干细胞可逆转肺组织纤维化[39],提示间充质干细胞可能是一种治疗瘢痕疙瘩的方式。脂肪来源间充质干细胞（Adipose derived stem cells,ADSCs）具有组织来源丰富、组织相容性好等优点[40]。Zhang等[41]发现当兔子体内局部注射ADSCs时,其可以通过分泌更多抗纤维化细胞因子,减少α-SMA和Ⅰ型胶原基因表达并改善胶原沉积来抑制过度的瘢痕形成。研究表明，骨髓间充质干细胞（Bone mesenchymal stem cells，BMSCs）可以减弱与瘢痕疙瘩相关的增殖和纤维化表型,并通过旁分泌信号传导机制抑制ECM合成[42]。Qu等[43]将BMSCs与水凝胶结合应用发现其可克服单一BMSCs移植后炎症、凋亡等缺点,并抑制KFs的增殖和瘢痕疙瘩组织的结节性胶原纤维,有望通过皮下注射用于瘢痕疙瘩的治疗。因此，间充质干细胞疗法具有广阔的临床应用前景。

2.7 富含血小板血浆：富含血小板血浆（Platelet-rich plasma,PRP）是自体全血离心后获得的血小板浓缩物,其主要成分是血小板和纤维蛋白及完整的凝血因子、丰富的生长因子、细胞因子等[44]。Hewedy等[45]将40例患者随机分成两组均进行病灶内注射TAC（20 mg/ml）,其中一组TAC注射后1周接受了额外的病灶内PRP注射,结果发现额外应用PRP组的病灶体积、色素沉着及硬度等症状较对照组改善显著,患者满意度良好。PRP自体取材较安全,性价比高,可成为治疗瘢痕疙瘩的有效辅助治疗方式。

2.8 中药治疗：中医药治疗拥有悠久的历史,享誉内外。瘢痕疙瘩的现代中医药治疗以名医赵炳南所创的黑布药膏为经典外用方剂，将膏药敷于患处,以黑布覆盖,可使皮损处颜色变淡,瘢痕面积缩小,质地较前变软,患者满意度较高[46]。甘草甜素及人参皂苷Rg3是常用的中药甘草及人参的主要成分。研究发现,甘草甜素、人参皂苷Rg3可有效抑制KFs中TGF-β的产生,降低ECM成分的表达,抑制瘢痕疙瘩中的血管生成,可作为治疗瘢痕疙瘩的潜力药物[47-48]。积雪草酸作为积雪草提取物的主要成分之一,被发现其可通过激活PPAR-γ抑制TGF-β1诱导的KFs胶原蛋白和PAI-1表达,可用于抑制瘢痕疙瘩的形成[49]。

2.9 潜在靶向治疗药物：近年来,针对瘢痕疙瘩细胞信号通路的靶向治疗药物逐渐崛起,PI3K/Akt/mTOR途径的激活被证明可增强瘢痕疙瘩中的炎症,血管形成和ECM成分沉积[50],CUDC-907是一种新型PI3K/Akt/mTOR途径抑制剂,CUDC-907具有治疗瘢痕疙瘩的潜力。TU等[51]发现,经由抑制AKT和mTOR等的磷酸化水平，CUDC-907可抑制体外培养的KFs增殖、迁移、侵袭和细胞外基质沉积,扰乱小鼠瘢痕疙瘩外植体的毛细血管。研究表明，mTOR激酶抑制剂OSI-027通过靶向mTORC1/2，可明显抑制瘢痕疙瘩角质形成细胞的增殖和迁移[52]。研究发现，ADP355（一种小而稳定的脂联素基肽）可显著降低TGF-β1诱导的瘢痕成纤维细胞I型前胶原的表达[53]。作为一种抗纤维化剂,吡非尼酮在特发性肺纤维化、肝硬化、糖尿病肾病等领域应用,具有治疗其他类型纤维化的能力,Satish等[8]发现当暴露于浓度为200～1 000μg/ml的吡非尼酮时,正常和瘢痕疙瘩角质形成细胞中的基础细胞增殖率呈依赖性降低,提示吡非尼酮可能抑制了瘢痕疙瘩的进展和复发。这些药物虽然在瘢痕疙瘩细胞的治疗中起到一定作用,如果转化至临床需进一步实验,但不失为一种治疗方法。

3 物理治疗

3.1 激光疗法：目前，临床工作中已经引入了各种类型的激光疗法用于治疗瘢痕疙瘩,取得了肯定疗效。常用的有CO2激光、掺钕钇石榴石（Neodymium doped yttrium aluminium garnet,Nd:YAG,1 064 nm）激光、脉冲染料激光（Pulsed dye laser,PDL）等。波长为10 600 nm的CO2激光,通过产生微小热区进行热消融从而导致表皮干细胞增殖和成纤维细胞衍生的新胶原发生[54]。研究表明,CO2激光可刺激瘢痕疙瘩中碱性成纤维细胞生长因子、TGF-β1的释放[50],并通过MMP9影响瘢痕疙瘩的硬度[55]。血管的过度生成可使真皮网状层中的神经纤维和胶原蛋白增生,而1 064 nm Nd:YAG激光通过抑制瘢痕疙瘩中新血管形成来瘢痕疙瘩的生长[56]。PDL波长为585～600 nm,治疗效果较好,具有重要的应用前景,研究发现PDL（595 nm）在1.5、3、10 ms脉冲持续时间中可有效抑制瘢痕疙瘩的生长并在翻译水平显著下调结缔组织生长因子的表达[57]。此外,激光疗法还可以均匀递送抗瘢痕药物,协同减小瘢痕疙瘩的体积[58]。

3.2 射频消融：射频消融在心血管疾病中应用广泛,通过射频加热使软组织结构中产生受控的蛋白质变性或坏死,导致瘢痕形成和组织缩回,从而导致治疗区域的体积减少[59],具有治疗瘢痕疙瘩的潜力。Teplyi等[60]将患者随机分为射频消融组、病灶内5-FU注射组等,治疗5次后，发现射频消融组瘢痕体积减少的速度相较于其他组更快,且其缓解瘢痕充血的速度较快,有望成为瘢痕疙瘩的初步治疗方法。

3.3 放疗：放射治疗作为瘢痕疙瘩切除术后辅助预防治疗的一线疗法,属于浅表放疗,主要是通过电离辐射使KFs和血管内皮细胞受损,导致KFs迁移、增殖和合成分泌功能出现障碍,以此抑制KFs的生长[61]。目前，合适的放疗剂量尚无定论,研究发现高放射剂量（≥30 Gy,通常为15～20 Gy）大大增加了放射不良影响的潜在风险[62]。Yuna等[14]采用单次低能量（8 Gy, 50 kV）浅表放射治疗的14例瘢痕疙瘩切除术后患者,复发率约7%,提示该剂量足以减少瘢痕疙瘩的复发。

目前，近距离放疗已成为一种新兴放疗方式,Eveline等[63]回顾性分析了238例患者,分别采用2×9 Gy,3×6 Gy或2×6 Gy高剂量率近距离放疗切除术后的患者,发现生物等效剂量约为20 Gy的高剂量率近距离放射疗法复发率最低。总之,在临床应用中,需根据患者的病情制定个体化的治疗方案,严防放射治疗的不良反应。

3.4 冷冻疗法：冷冻疗法可通过减少炎症,增加胶原组织来减少瘢痕疙瘩的体积[64]。Lee等发现冷冻疗法在瘢痕疙瘩中募集了伴随MMP-9的组织重塑M2巨噬细胞,这些巨噬细胞在瘢痕疙瘩治疗期间可调节纤维化作用,抑制瘢痕疙瘩的形成[65]。病灶内冷冻近年来应用较多,可以在美学上得到非常好的结果,治疗后瘢痕隐蔽,较适用于治疗耳部瘢痕疙瘩等小的病变[66]。研究表明，病灶内冷冻是在注射治疗之前减少瘢痕疙瘩体积的理想治疗选择,且其引起局部色素减退的可能性较低[67]。

3.5 体外冲击波：体外冲击波疗法在急慢性伤口、烧伤和糖尿病足溃疡的治疗中有明显效果,目前已应用于治疗瘢痕疙瘩,其主要通过显著减少瘢痕疙瘩胶原纤维形成及增加MMP-13酶而抑制瘢痕疙瘩形成[68]。研究表明,TAC与体外冲击波联合应用相较于单独TAC或体外冲击波可更好地减小瘢痕疙瘩的体积及减轻临床症状,提示体外冲击波疗法是瘢痕疙瘩的一种有潜力的辅助治疗选择[69]。

3.6 光动力疗法：光动力疗法（Photodynamic therapy,PDT）是一种集激光技术、光纤技术、光电机械技术、药物制备技术和现代医学技术于一体的新型综合疗法,具有时空准确度高,创伤小等优点[70]。治疗过程包括三个基本要素：光敏剂、激光辐照和活性氧的产生[71]。研究表明,PDT可显著抑制KFs活性,减缓瘢痕疙瘩移植物的生长,同时也可降低血管密度[72]。Hu等[73]发现发光二极管的黄光与降乳素B结合PDT治疗可诱导KFs凋亡,导致细胞内游离Ca2+升高和Caspase-3活化,从而有效抑制瘢痕疙瘩的形成。

3.7 压力治疗：Kischer[74]首次提出使用压力疗法治疗瘢痕疙瘩疗效显著后,压力疗法逐渐得到了广泛应用,主要用于辅助预防耳部瘢痕疙瘩术后的复发。其通过对瘢痕内及其周围血管施加压力减少瘢痕处营养供应而发挥作用[75]。钕磁铁是常用铁磁盘的重量及体积的一半,但产生的压力比铁磁铁强10倍,从患者术后第2周开始,磁铁应每天最多使用12 h（根据患者的耐受性）,持续6个月,不需类固醇注射即可有效防止复发[76]。

4 小结和展望

随着科学技术的发展,人们逐渐深入研究瘢痕疙瘩的发病机制,丰富了瘢痕疙瘩的治疗方式,但迄今为止没有一种治疗方式是完全有效的。目前，针对瘢痕疙瘩信号转导通路新型药物逐渐兴起,如CUDC-907、OSI-027、ADP355等,但已发表文献中瘢痕疙瘩相关数据存在较大差异,并且瘢痕疙瘩的研究仍缺少大量客观的证据支持，减少细胞因子的产生和破坏其细胞内信号传导的策略对治愈瘢痕疙瘩仍具有潜在的临床意义,深入地研究瘢痕疙瘩的发病机制仍刻不容缓。

利益冲突：所有作者声明,在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突,课题经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。