中医药治疗脑卒中后抑郁机制的研究进展

张 璐

脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中后最常见的精神障碍之一，其临床主要表现为郁郁寡欢、思维迟缓以及言语动作减少等典型症状[1]。相比于无抑郁症的患者，PSD 患者脑卒中复发率、病残率和病死率显著升高[2]。部分脑卒中患者存在认知及言语障碍，故PSD 的发生不易察觉，但严重影响患者预后。目前，中医药在治疗PSD 方面的优势不容小觑，不仅疗效好且不良反应小，同时能一定程度改善神经功能缺损的症状，提高患者生活自理能力。由于中医药本身的复杂性，其改善PSD 的作用机制也存在多面性，本文针对中医药治疗PSD 的作用机制进行综述。

1 单胺递质

PSD 的“单胺假说”类似于抑郁症的“单胺假说”，脑部缺血阻断了神经递质从脑干向大脑皮质的传送，导致了边缘系统、额叶、颞叶、基底核区神经递质利用率下降，破坏了调节情绪的额叶-纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路[3]，从而使该区域5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）合成减少，无法满足机体最低需求量，导致出现抑郁症状。目前，PSD 的治疗主要基于“单胺假说”，临床上常将选择性5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs）作为治疗药物，而中医药对单胺递质的影响也不断被研究者们发掘出来。

1.1 动物实验 针刺疗法是以中医理论为指导，运用针刺防治疾病的一种方法。段晓晶[4]通过酶联免疫吸附剂测定（ELISA）和免疫组化发现，针刺可明显增加PSD 大鼠血浆中5-HT、NE、多巴胺（DA）的水平（P＜0.01）和大脑前额叶皮质、海马中单胺递质受体的表达（P＜0.01，P＜0.05），从而发挥疗效。李侠等[5]研究结果显示，PSD 大鼠脑内单胺递质含量减少（P＜0.05，P＜0.01），颐脑解郁方可提高其含量（P＜0.05）。此外，舒郁颗粒可明显增加PSD 大鼠脑中单胺类神经递质的含量（P＜0.05），也能降低炎症细胞因子的水平（P＜0.05）[6]。

1.2 临床研究 中医药通过影响单胺水平而改善PSD 的疗效在临床研究上也得到了验证。培元消栓解郁方联合脑蛋白水解物能提高PSD 患者脑脊液中DA 及血清中5-HT 浓度（P＜0.05），从而达到抗抑郁作用[7]。经氟西汀胶囊单独治疗和加用逍遥解郁方治疗后，两组患者血清中5-HT、NE 和DA 表达水平较治疗前均升高，且加用逍遥解郁方组患者5-HT、NE和DA 表达水平明显高于氟西汀胶囊单独治疗组患者（P＜0.05）[8]。逍遥散亦可能通过介导单胺递质代谢从而明显改善PSD 患者的抑郁症状及睡眠障碍[9]。

2 细胞因子

细胞因子包括白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）等，具有调节免疫、细胞生长以及损伤组织修复等功能。Spalletta 等[10]在2006 年提出了“细胞因子假说”，认为脑卒中导致促炎细胞因子的增加可能导致炎症过程的放大，特别是在边缘区域，并广泛激活吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO），从而导致边缘区的5-HT 耗竭，最终诱发PSD。

2.1 动物实验 蒙医针刺PSD 大鼠的额穴、卤门穴、上宇穴和顶会穴，不但可以改善PSD 大鼠的抑郁样行为，还能降低血清中IL-1β、IL-6、TNF-α 的水平（P＜0.05）[11]。与假手术组相比，PSD 组大鼠在强迫游泳试验期间体质量、蔗糖水消耗量和运动能力显著降低，不动时间增加（P＜0.01），醒脑解郁汤显著恢复了这些指标（P＜0.01），而且还可抑制PSD 诱导的皮层神经元损伤和凋亡，降低TNF-α、IL-6 和IL-1β的表达，并恢复皮质和海马中的5-HT 和NE 水平（P＜0.01）[12]。

2.2 临床研究 越来越多的临床研究发现，中医药可引起PSD 患者细胞因子水平发生变化。有研究者采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测患者血清中IL-1β、IL-2、IL-6 和TNF-α 水平发现，宁神灵可调节细胞因子水平、纠正细胞因子网络失衡状态，对PSD 患者有较好的疗效[13]。罗文君等[14]发现，经醒神启闭针刺法治疗后PSD 患者血清中TNF-α 和IL-6 含量较治疗前明显降低（P＜0.01）。欧艳芬[15]研究结果显示，与对照组相比，经白藜芦醇治疗8 周后，PSD 患者汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评分降低（P＜0.05），IL-18、TNF-α、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平也明显降低（P＜0.05），说明其作用机制可能通过降低患者炎症细胞因子水平而发挥疗效。

3 下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴功能

HPA 轴是一个直接作用和反馈互动的集合，参与控制应激的反应，其功能与PSD 的发生发展密切相关。PSD 患者卒中后常出现应激反应，HPA 轴兴奋，引起皮质醇和儿茶酚胺水平增高[16]。而且促炎细胞因子也会刺激HPA 轴释放糖皮质激素，引起相应的情绪和行为改变。

3.1 动物实验 近年来，有研究者发现厚朴酚可明显减少PSD 小鼠的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇的水平（P＜0.05），说明厚朴酚可降低PSD 对HPA 轴的应激性刺激[16]。李钰婷等[17]利用ELISA 法检测大鼠血清CRH、ACTH 和皮质醇水平也发现，与模型组比较，柴芍安神解郁颗粒组大鼠明显降低（P＜0.05，P＜0.01），说明柴芍安神解郁颗粒可能抑制HPA 轴的兴奋，从而改善PSD 大鼠脑卒中后的抑郁状态。

3.2 临床研究 解郁通络方治疗PSD 有明显的疗效，其可降低炎性因子的释放，调节HPA 轴作用，增强细胞免疫功能，从而改善PSD[18]。与单独使用药物治疗相比，加用中医疗法针刺治疗PSD 能够更好地改善患者的抑郁状态，其作用机制可能与抑制HPA轴功能亢进有关[19]。

4 神经可塑性

神经可塑性主要包括神经元的生存、增殖和突出形态的改变[20]。脑卒中后，海马齿状回等与抑郁相关的脑组织中的神经祖细胞大量增殖、分化并迁移至缺血中心区域以补充受损区神经元[21]，从而导致PSD。脑源性神经营养因子（BDNF）是人体含量最多的神经营养因子，是大脑中神经可塑性的关键介质，与其特异性受体-酪氨酸激酶受体B（TrkB）结合形成BNDF-TrkB 信号通路，在神经活动的刺激下与长时程增强作用（LTP）相互影响，从而在神经可塑性上发挥着重要作用[22]。随着分子生物学的不断发展，中医药在治疗PSD 时对神经可塑性的作用日渐清晰。

4.1 动物实验 蔡丽等[20]研究结果表明，神经复元方可以增加PSD 大鼠的BNDF/TrkB 含量（P＜0.05），促进海马突触相关蛋白的表达，增强突触可塑性，从而改善PSD 抑郁状态。有研究表明，醒神解郁汤亦可通过调节血清BDNF 水平来改善PSD 大鼠的抑郁症状及神经功能损伤[23]。解毒通络颗粒可通过调节N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）/BDNF 通路，降低谷氨酸（Glu）水平，增加γ-氨基丁酸（GABA）水平（P＜0.05），显著改善PSD 大鼠的神经功能缺损症状和抑郁状态[24]。

4.2 临床研究 许可可[25]观察了解郁丸对PSD 患者血清BDNF 的影响，对治疗组和对照组患者治疗前后血清BDNF 水平进行了组内比较，结果发现差异均具有统计学意义（P＜0.05）。柴胡加龙骨牡蛎汤治疗PSD 患者6 周后，患者血清BDNF 水平升高（P＜0.05），且HAMD-24 评分和神经功能缺损程度量表（MESSS）评分均显著降低（P＜0.05）[26]。

5 细胞凋亡

脑卒中后，在与抑郁相关的海马CA1 区等脆弱的大脑区域可诱导细胞凋亡，同时有多种基因表达来调控，包括促凋亡的Bax、Caspases 和相应蛋白质核转录因子-κB（NF-κB）、p53，抑制凋亡的Bcl-2、cfos 等。就目前的研究成果可以发现，很多经典方剂不管是对PSD 模型大鼠还是对PSD 患者的细胞凋亡都有改善作用。

5.1 动物实验 刘林等[27]就百事乐加味方对PSD 大鼠的作用机制进行了深入研究，发现与模型组相比，百事乐加味方高、低剂量组海马和前额叶皮层中的Bax、Caspase-3 蛋白表达均有不同程度降低，Bcl-2蛋白表达均有显著升高，Bcl-2/Bax 比值增大（P＜0.01，P＜0.05），说明其作用机制可能是调控凋亡蛋白表达、抑制细胞凋亡。与此同时，补阳还五汤加味能减少海马中c-fos、c-jun 的含量（P＜0.05），改善PSD大鼠的神经功能[28]。

5.2 临床研究 蒋金鹏等[29]观察了逍遥散加减治疗对PSD 患者的调节作用，结果显示治疗后淋巴细胞凋亡率及Bcl-2 表达明显降低（P＜0.05）。加味涤痰汤能抑制PSD 患者外周血清中NF-κB 和miR-146a 的表达（P＜0.01，P＜0.05），影响PSD 的发生和发展[30]。

6 其 他

近年来，中医药治疗PSD 的作用机制还在不断被挖掘。有研究显示，涤痰汤可通过调节PSD 大鼠血清中胃泌素（GAS）、神经肽Y（NPY）、降钙素基因相关肽（CGRP）的表达而发挥疗效[31]。针刺可增加抗氧化物超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的含量，减少氧化产物丙二醛（MDA）的水平（P＜0.05），从而减轻氧化应激损伤，改善PSD 大鼠的抑郁状态[32]。虽然这些作为中医药治疗PSD 的作用机制还未得到广泛的研究，但仍存在较大的研究价值。

综上所述，中医药在治疗PSD 上已经取得了较好的疗效，其作用机制也涉及到单胺递质、细胞因子、HPA 轴、神经可塑性和细胞凋亡等多个方面，充分显示出了中医药优势。