肌腱蛋白C与心血管疾病

2023-01-05张吉辉任明

国际心血管病杂志 2022年6期

张吉辉任明

心血管疾病是人类死亡的主要原因之一，占世界死亡人数的16%[1]。研究表明，血清肌腱蛋白C（TNC）在心血管疾病的发生和发展中起重要作用。

1 TNC的生物学特性

TNC 是六聚体形式的细胞外基质糖蛋白[2]。TNC 是糖蛋白家族最具特征性和代表性的成员之一[3-4]，在胚胎发育阶段，尤其在神经、骨骼和血管生长时高表达。它还可以在病理状态下如血管发生病变或肿瘤形成、转移时表达[5]。TNC是炎性反应的重要调节因子，持续且较高的血清TNC 水平可促进慢性炎性反应和纤维结缔组织增殖，参与心血管疾病的病理过程[6]。

2 TNC与心血管疾病

2.1 TNC与动脉粥样硬化

TNC 在动脉粥样硬化（AS）过程中起着重要作用。TNC 促进AS 的机制可能包括：（1）TNC表达升高促使血管平滑肌细胞由稳定状态转变为迁移、合成状态，致使斑块进展；（2）TNC 能够与基质金属蛋白酶（MMP）形成正反馈，促使斑块进展，导致斑块不稳定甚至破裂；（3）TNC 使血小板相互黏附、聚集，促进斑块进展及血栓形成。Jin 等[7]设计的AS 小鼠模型实验表明，早期AS、血管壁损伤与TNC 水平相关，ApoE基因敲除小鼠在喂养32 周后，其AS 病变中的TNC 表达升高。黄君文等[8]发现，随着喂养时间的延长，小鼠TNC 水平随主动脉斑块病变程度的加重而升高，该研究还证实TNC 水平与AS 斑块不稳定性增加相关。1 项使用靶向TNC 的特异性核磁示踪剂对载脂蛋白缺陷小鼠的AS 斑块进行磁共振成像（MRI）检测的研究发现，靶向组的MRI 相对信号强度变化较对照组明显减少（P＜0.05），该研究还对高脂饲料喂养16 周和24 周后的小鼠分别进行病理学分析，发现24 周时斑块内的TNC 表达水平明显高于16 周时（P＜ 0.05）[9]，说明TNC 的表达水平随AS 的进展而逐渐增加。上述研究表明，TNC 在促进AS 形成和发展中发挥着重要作用，但AS 的进展受多种因素影响，有关TNC 致AS 的结论还需在大量临床研究中证实。

2.2 TNC与急性心肌梗死

TNC 与急性心肌梗死（AMI）的发展和预后密切相关。近期1 项动物实验用Cre 重组酶介导小鼠模型体内的TNC过表达，发现小鼠模型体内的一些促炎性因子显著升高，而且病例组AMI 的死亡率明显高于对照组[10]，表明TNC 可能加剧AMI 后的炎性反应。1 项横断面研究将157 例行冠状动脉造影的胸痛患者分为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）组和非冠心病组，通过检测患者血清TNC水平并计算Gensini 评分发现，冠心病组血清TNC水平显著高于非冠心病组（P＜0.01），且TNC 水平与Gensini 评分显著相关（r＝0.672，P＜0.01）[11]。Mehri 等[12]的1 项冠心病病例对照研究发现病例组的血清TNC 水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），将病例组的3 个亚组（1、2、3 支病变）分别与对照组进行比较，发现各组间的差异也有统计学意义（P＜0.05）。在1 项小鼠模型的实验中，AMI 小鼠体内TNC 的蛋白和mRNA 表达水平逐渐升高，梗死后5 d 时的表达水平较3 d 和7 d 时明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）[13]。Gellen 等[14]对1 321 例血清TNC 水平升高的2 型糖尿病患者进行前瞻性队列研究，随访多年后分析显示，血清TNC 水平与主要不良心血管事件发生风险显著相关（HR＝1.2，95%CI：1.13～1.34，P＜0.000 1），表明TNC 表达可能与心血管疾病的预后有关。上述研究表明，血清TNC 水平与冠心病的发展和预后密切相关，可作为冠心病评估的新指标。

2.3 TNC与心肌炎

心肌炎主要与病原体微生物感染、免疫相关性疾病和药物等因素有关[15]。全球流行的新型冠状病毒（COVID-19）也成为病毒性心肌炎的主要致病因素[16]。病毒感染可以诱导TNC 持续表达[17]，还可通过引发自身免疫反应造成心肌细胞大面积受损[18]，导致心肌炎。Tajiri 等[19]研究发现，TNC可能是细胞外控制心肌炎免疫反应的重要调节器，阻断TNC 的炎性信号通路可能是治疗自身免疫性心肌炎的新靶点。Maqbool 等[20]发现，经Toll 样受体4 介导，TNC 可促进心肌成纤维细胞（CMF）中白细胞介素（IL）-6 表达上调（P＜0.01），加重心肌炎性反应。当心肌炎发生时，TNC 由CMF 产生后诱导机体产生大量树突状细胞（DC），外周血中的DC 进入心肌细胞参与免疫反应，致使外周血中的DC 随着病情加重而逐渐减少。Pistulli 等[21]的研究也表明，病例组的血浆DC（pDC）和髓系DC（mDC）水平明显低于对照组（P＜0.01），而心肌活组织检查显示病例组的pDC 明显高于对照组（P＜0.05）。动物实验发现，慢性心肌炎小鼠的心脏中部分纤维化区域TNC 表达水平升高[22]。上述研究表明TNC 可以直接或间接导致心肌炎的发生或加重，成为预防及治疗心肌炎的潜在靶点。

2.4 TNC与高血压心肌纤维化

心肌纤维化是指位于心肌间质的成纤维细胞增殖和细胞外基质增多引起的心肌结构破坏和功能减退的基础病理改变。1 项TNC基因敲除小鼠模型的研究显示，在主动脉缩窄术后第10 周，模型组小鼠的心肌纤维化程度明显低于对照组（P＜0.001）且单个心肌细胞体积明显小于对照组（P＜0.01），TNC基因敲除小鼠的心肌细胞肥大标志物（ANP、BNP）的表达明显低于对照组（P＜0.05）[23]。相反，Song 等[24]的研究发现，TNC基因敲除小鼠的心脏肥大或重构指标（如左室射血分数、左室内径、左室后壁厚度、心脏与体质量的比值等）明显高于对照组（P＜0.05），其心肌细胞肥大标志物的表达也明显高于对照组（P＜0.05）。还有研究表明，在血管紧张素Ⅱ诱导心脏肥大的小鼠模型中，TNC 可以加剧心脏纤维化[25]。而Song 等[24]的研究表明，TNC 可以减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心脏纤维化。这些矛盾的研究结果可能是由于TNC 在BALB/c 与C57BL/6 两种不同小鼠品系中表达有差异。而大多数关于TNC基因敲除小鼠模型的研究表明，TNC 有促进心肌纤维化发展的作用[26-27]。

2.5 TNC与心力衰竭

心力衰竭（心衰）是心脏病患者死亡的主要原因，也是心脏疾病发展的终末阶段。一项关于AMI 后TNC 与心室扩张关系的研究发现，TNC基因敲除小鼠在AMI 6 周后心输出量明显高于对照组，左室壁应力和胶原蛋白表达水平却明显低于对照组（P＜0.05），室壁应力增加是心肌收缩力减弱的标志，该研究表明TNC 促使左室壁应力增加、心室扩张加重，最终导致左室排出量减少，发生心衰[28]。同样，Abbadi 等[27]的研究表明，心室压力过载可致TNC 水平升高，高水平的TNC 又进一步促进巨噬细胞浸润和心脏炎性反应，从而加重心室扩张。1 项前瞻性观察研究显示，射血分数保留性心衰患者的血清TNC 水平明显高于对照组（P＜0.000 1），多因素Cox 回归分析显示血清TNC水平是心衰患者不良预后的独立危险因素（HR＝1.755，95%CI:1.305～2.360，P＜0.000 1）[29]。