NLRP3炎性小体在高血压发病机制中的作用

吴洁 马虹(通信作者) 赵光斌

610051 成都市第六人民医院全科医学科1，四川成都

610051 成华区双水碾社区卫生服务中心2，四川成都

高血压是常见的心血管疾病，发病率为30%～45%。据《中国心血管健康与疾病报告2020》显示，我国高血压患病人数已达2.45 亿[1]。患病率、患病人数不断增加，但高血压发病机制并未阐明。研究显示，免疫系统参与了该病病理过程，特别是“低度炎症”与高血压的病理过程关系密切，通过固有免疫与适应性免疫识别并消除病原体，组织器官中固有免疫细胞可通过识别病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)进行相关免疫反应，促使免疫细胞应答并分泌炎性因子，高血压相关炎症与免疫系统的激活并不依赖于病原体的入侵[2]。近来研究表明，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体与高血压的发生发展关系密切[3]。

NLRP3炎性小体简介

NLRP3 炎性小体是特征性的炎性体，主要是由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)及半胱氨酸蛋白酶前体(procaspase-1)组成的蛋白复合体；其氨基末端含有pyrin 结构域(PYD)、中心NACHT 及富含亮氨酸重复(LRR)结构域。NACHT结构域有对NLRP3自身结合和发挥功能至关重要的腺苷三磷酸酶活性，LRR结构域被认为通过折回至NACHT 结构域诱导自身抑制。NLRP3炎性小体激活包括启动和触发；启动阶段，Toll 样受体(TLR)与PAMP 或DAMP 的相互作用致使NLRP3 和白介素-1β 前体(pro-IL-1β)转录及核转录因子-κB(NF-κB)介导ASC 磷酸化的增加；触发阶段，DAMP 信号引起NLRP3、ASC、procaspase-1 寡聚化，最终产生成熟的半胱氨酸蛋白酶1(Caspase-1)以及白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18)。激活的NLRP3 与ASC相互作用启动炎性体组装，ASC刺激procaspase-1转化为Caspase-1，继而Caspase-1将无活性的pro-IL-1β转化为促炎因子IL-1β，IL-1β在无菌炎症中发挥关键作用，且在PAMP和(或)DAMP刺激下上调[4]。

高血压发病机制简述

遗传与环境等因素促进了高血压发生发展，主要机制包括交感神经兴奋性增高、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活等。盐是重要的环境因素之一，高盐摄入可能通过上述机制参与高血压的发生。此外，高盐与其发病机制之间的相互作用可能进一步加速高血压进程及相关靶器官损害[5]。免疫系统参与高血压的发生发展，特别是免疫反应所致的“低度炎症”与高血压的病理过程密切相关，可通过调节或影响高血压的相关发病机制参与该疾病的发生发展。

NLRP3炎性小体、遗传、中枢神经系统与高血压

对选择多态性或缺失敲除动物的遗传，Pasqua首次证实NLRP3 炎性小体参与高血压的病理过程，NLRP3 基因中的突变与血清IL-1β 的显著升高相关。TAMRISK[7]研究表明，NLRP3 多态性rs7512998 与50岁受试者舒张压和收缩压升高具有相关性。Xu等[8]报告在汉族人群中，NLRP3 多态性rs10754558 与先兆子痫的发生具有相关性。

NLRP3炎性小体通过调节中枢神经系统从而参与了血压的调控。Brocca等[9]研究显示，在自发性高血压大鼠(SHR)海马中NLRP3 的表达增加可能是高血压脑病的原因；在SHR 大鼠中脑干及下丘脑NLRP3 的mRNA 和蛋白质表达升高[10]。上述研究提示，NLRP3多态性参与了高血压的病理过程，同时，高血压模型中存在NLRP3介导脑区域的神经炎症，特异性地参与了血压的调控，但NLRP3炎性小体具体通过何种途径参与中枢神经系统血压调节机制仍有待深入研究。

NLRP3炎性小体、RAAS与高血压

RAAS 系统中关键分子血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的活化参与了高血压的发生发展。AngⅡ作用于血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)发挥促高血压作用，反之，作用于血管紧张素Ⅱ2型受体(AT2R)发挥负性条件作用[11]。SHR大鼠是高血压相关机制研究常用的动物模型，AngⅡ在SHR模型中的血管炎性反应、血管重塑等病理过程已得到证实；NLRP3缺失时，AngⅡ诱导的炎症、血管平滑肌细胞(VSMCs)表型转化和增殖受到抑制，糖皮质激素诱导激酶抑制剂EMD638683通过抑制NLRP3炎性小体激活，减少Ang Ⅱ诱导小鼠高血压模型中的心脏损害，但NLRP3炎性小体在AngⅡ诱导老年小鼠高血压模型中似乎不发挥作用[12-14]；阻断NLRP3炎症小体的激活可显著减轻Ang Ⅱ诱导的心肌纤维化，这表明NLRP3炎性小体对AngⅡ诱导的心肌重塑具有独立的作用。两肾一夹小鼠高血压模型，抑制NLRP3炎性小体或使之缺失可发挥降压作用，同时降低血浆肾素活性，但抑制NLRP3炎性体是否通过调节肾素活性降低血压或是通过调节血压机制降低血浆肾素活性并未阐明。另有研究显示，NLRP3炎性小体通过激活白介素-1受体(IL-1R)参与了醛固酮所致的血管损害[15]。因此，NLRP3炎性小体可能成为抑制RAAS 多组分的潜在靶点，但具体机制仍需进一步深入研究。

NLRP3炎性小体、盐与高血压

盐是高血压病程中的重要环境因素之一，盐敏感性高血压是相对高盐摄入引起的血压升高，显著特征是慢性炎症和交感神经激活，这可能是影响血压的主要因素。高盐摄入可激活下丘脑室旁核中NF-κB通路，诱导NLRP3、Caspase-1 成熟，产生过量的活性氧(ROS)和促炎因子，诱导下丘脑室旁核中的NF-κB 活化，还可通过交感神经兴奋诱导高血压[16]。由此推测高盐可通过激活NF-κB诱导NLRP3炎性小体的活化参与高血压的发生发展。Schorn等[17]认为，单钠尿酸盐刺激可使胞内Na+增加，K+浓度降低，从而激活NLPR3炎性小体；T淋巴细胞膜上的电压门控K+通道1.3(Kv1.3)是导致NLRP3炎性小体介导的高血压的主要因素，高盐饮食后，细胞外液中Na+浓度升高，继而引起细胞内K+水平降低，触发NLRP3炎性小体的激活，从而促进低度炎症在高血压中的作用[18]；上述研究提示高盐摄入通过多种途径调节NLRP3炎性小体激活，促进高血压炎症反应的发生，推测NLPR3炎性小体是限盐发挥降压作用的新靶点。

NLRP3炎性小体是潜在的治疗靶点

随着研究的深入，NLRP3 炎性小体在炎性疾病中的作用越来越显著。相关研究正尝试通过抑制NLRP3炎性小体来缓解涉及该种复合物的数种自身免疫和炎症性疾病的症状及负面影响[19]。抑制NLRP3炎性小体可能通过减轻炎症反应延缓高血压的进展。含二芳基磺酰脲的化合物(MCC950)是新发现的NLRP3 选择性抑制剂，MCC950通过抑制NLRP3炎性体活化从而减轻高血压动物模型的血压升高反应。此外，β-羟基丁酸亦能够独立于单磷酸腺苷活化的蛋白激酶、ROS、自噬或糖酵解抑制而减少IL-18和IL-1β产生，但β-羟基丁酸和MCC950的作用机制不同，β-羟基丁酸主要通过抑制K+外排而发挥后续抑制作用[20]。提示抑制NLRP3或下游产物的产生可能抑制或延缓高血压的进程。Shao等[21]发现自噬能够抑制NLRP3炎性小体的自我保护途径；Abderrazak等[31]从Artemisia中分离出的半萜内酯也发挥着相似的作用。白藜芦醇可以抑制自噬及其相关的NLRP3活化和IL-1β分泌[22]；大麻素受体2(CB2R)是一种非典型的炎症病理治疗靶点，CBR2激动剂可诱导自噬和抑制炎性体激活的第一步。microRNA223通过抑制NLRP3炎性小体的激活，作为一种转录后治疗急性和慢性肝炎的方法[23]；已知miRNA155、miRNA377、miRNA133a-1可激活NLRP3。上述研究提示，不仅可通过新药物研发抑制NLRP3炎性小体的活化过程，还可在基因层面通过miRNA 干扰NLRP3 炎性小体的表达，继而抑制下游相关炎症因子的活化，从而减轻炎症反应。此外，miRNA在不同状态下通过激活或抑制NLRP3 炎性小体的激活，是否存在关键性的micRNA分子通过调节NLRP3基因表达及NLRP3炎性小体的激活参与高血压的病理生理过程还需进一步研究。因此，寻找新的microRNA分子可能成为干扰NLRP3炎性小体的新靶点。

综上所述，NLRP3炎性小体参与高血压的病理生理过程，特别是在盐诱导的高血压中发挥极其重要的作用，不仅通过中枢神经系统参与了盐和血压的调节，还通过参与RAAS、血管重塑等机制参与其发生发展。尽管这些炎症反应的具体机制、NLRP3 调控血压的具体途径及其他途径与炎症小体的相互关系仍不明确，但NLRP3 炎性小体的进一步研究可能使之成为高血压，特别是盐敏感性高血压治疗的新靶点。