右美托咪定非静脉途径给药临床应用研究进展

曾 文，刘 欣，邓旭江，陈 丽

（1. 赣南医学院2019级硕士研究生；2. 赣南医学院2020级硕士研究生；3. 赣南医学院第一附属医院麻醉科，江西 赣州 341000）

右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）作为新型、高效、高选择性的α2-肾上腺素受体（α2-adrenoceptor，α2-AR）激动剂，其α2-AR∶α1-肾上腺素受体（α1-AR）亲和力为1 620∶1，具有较短的分布半衰期、药代动力学可预见性强等特点［1］，其表观消除半衰期约为1.9 h［2］。α2-AR 广泛分布于中枢及外周神经系统，Dex通过激动突触前膜上的α2-AR，抑制去甲肾上腺素释放，终止疼痛信号传导，产生镇痛作用。当Dex作用于中枢蓝斑突触前和突触后α2-AR 时，抑制蓝斑来源的去甲肾上腺素能神经传递到腹外侧视前核（VLPO），从而解除对VLPO 的抑制，并引发对皮质唤醒核的抑制，产生镇静催眠的作用。Dex 已被美国食品和药物管理局批准用于重症监护病房（ICU）中初次插管和机械通气成年患者的短期镇静（＜24 h），以及用于外科全身麻醉和其他手术期间非插管患者的镇静。目前右美托咪定广泛应用于ICU 和手术室的常规镇静。本文就Dex 非静脉途径给药的相关研究进行综述，探讨其安全性和有效性，以期为Dex在围麻醉期的新用途提供参考。

1 右美托咪定经鼻腔滴注、雾化吸入给药

右美托咪定经鼻腔滴注或雾化给药因其非侵入性的给药特点，无需开放静脉通道，患儿配合度高，越来越多地应用于需要适度镇静的患儿。MILLER J W 等［3］通过液相色谱/质谱法测定血浆中Dex 浓度，发现不同剂量的Dex 滴鼻达到有效血浆浓度所需时长有明显差异。其通过对18 例年龄6月至4 岁的儿童分别给予1µg·kg-1、2µg·kg-1滴鼻，发现这两种剂量的Dex 滴鼻后，均于47 min 内达到其峰值浓度，而达到最低血药浓度所需时间则与剂量呈负相关，剂量越大达到最低血药浓度耗时越短。TERVONEN M 等［4］进行的一项荟萃分析表明，鼻内滴注Dex可安全有效应用于手术室外小儿手术镇静。Dex 的镇静成功率达83%，与鼻内滴注水合氯醛相当。但就并发症而言，使用Dex 可显著降低恶心、呕吐的发生率。XIE Z B 等［5］发现鼻腔雾化装置（MAD）较注射器经鼻滴注Dex可产生更好的镇静效果，其对106 例2～5 岁接受择期眼科手术的患儿分别用注射器和MAD 给予2µg·kg-1Dex 发现，MAD组患儿的疼痛行为评估量表（FLACC）评分较注射器组显著降低。产生这种差异性的原因可能是经MAD 给药，雾化后的药剂颗粒可与鼻腔黏膜有更大的接触面积，药剂可更快速地吸收转化进入中枢神经系统，提高生物利用度。给药时哭闹和抵抗的患儿镇静起效时间MAD 组较注射器组短。LI A 等［6］通过对比静脉注射、雾化吸入及鼻腔滴注三种给药途径的研究发现，三种途径都能取得满意的镇静效果，雾化吸入与鼻腔滴注的生物利用度相似。LI S等［7］则通过对68例1～3岁需接受儿童肺功能测试的患儿进行研究发现，鼻内滴注Dex 的95%有效剂量为2.64 µg·kg-1，其镇静起效时间为15 min，镇静持续时间为40 min，在接受检查或术后随访过程中，未发现有低血压、窦性心动过缓、恶心、呕吐、呼吸抑制等不良事件发生。尽管有许多研究表明Dex经鼻腔给药是安全的，但仍需警惕其不良反应的发生。BARENDS C R M 等［8］对48 例65 岁老年患者鼻腔内滴注Dex，有15 例患者出现了低血压，其中11 例患者低血压持续时间大于5 min。目前鼻内药物是如何进入到中枢神经系统的确切机制尚未明确，这可能是多种机制共同作用的结果［9］。Dex 鼻内给药是一种无创且便捷的方法，药物可绕过血脑屏障，直接进入到中枢神经系统，这一药理特点使得Dex 可以较快的速度起效，同时避免了首关消除，提高了其生物利用度。

2 右美托咪定口服给药在围术期的使用

口服给药相较静脉输注或滴鼻这两种给药方式更为简便。据统计，患儿术前焦虑的发生率约为60%～70%［10］。术前焦虑会带来许多负面影响，例如术前诱导困难，术后苏醒期躁动发生率增加等［11］。虽然鼻内滴注Dex 可有效缓解患儿的术前焦虑，但无论是注射器滴注还是应用MAD装置给药，鼻内给予Dex 时仍面临着患儿配合度不高、哭闹抗拒等问题［5］，此时口服给药有其独特的优势。虽然有研究表明，口服Dex 的有效生物利用度仅为15.6%［2］，但与咪达唑仑苦涩的口味不同，Dex 无色无味。在一项包含有80 例1～6 岁有术前焦虑高风险需要程序性镇静的患儿研究中，口服Dex 组无患儿将药物吐出，但其镇静开始起效时间显著慢于口服咪达唑仑的患儿［12］，这可能与首关消除效应有关。JANNU V等［13］的一项包含了60 例需接受全麻下小型腹部手术患儿的研究表明，通过术前口服咪达唑仑或Dex进行术前程序性镇静，Dex 组的术后躁动发生率较咪达唑仑组明显降低。SHUBHAM C 等［14］通过观察15例身体健康的志愿者口服Dex口服制剂后血流动力学变化、血浆浓度以及脑电图，发现仅有1例口服了500µg Dex 的志愿者出现了心率过缓，心率低于40次·min-1，这个过程持续了2.5 min，整个过程未给予任何干预，2.5 min后患者心率自行提升。通过对脑电图及药物血浆浓度的分析发现，该志愿者出现心率过缓可能是其正常的睡眠现象，且该研究未观察到Dex 对平均动脉压的双相作用。Dex 口服因其首关消除的存在导致生物利用度偏低，因此，Dex 通过口服途径通常需要较大的剂量，可能会增加患者医疗支出及不良反应发生率，但因其无色无味，给药便捷，在婴幼儿用药方面有其优势。

3 右美托咪定作为局麻药佐剂添加在周围神经阻滞中的应用

周围神经阻滞是通过将麻醉药物注射到神经周围，通过阻断神经动作电位的传导达到镇痛的作用。近年来，随着超声技术的使用，超声引导下的神经阻滞更为安全有效，但受限于局麻药物的作用时长，单纯使用局麻药物的镇痛时间仍然是一个难以解决的问题，若通过置管连续给药的方式，则面临着感染或出血风险增加、导管断裂或移位导致连续阻滞失败。为取得更为持久的阻滞时间，有研究者将Dex 作为佐剂添加到局麻药物中。ANDERSEN J H等［15］通过对22 例健康志愿者行超声引导下的双侧尺神经阻滞，发现在0.5%罗哌卡因中加入100 µg Dex 可显著延长神经阻滞时长，阻滞时长为未加入Dex 组的1倍，而复合静脉输注Dex 则相较单纯使用罗哌卡因能延长30%的阻滞时长。体外试验时通过对脑室旁核神经源的研究发现，Dex 是通过抑制神经节细胞超极化激活阳离子通道（Ih）电流的产生而发挥作用。当Dex作为神经阻滞佐剂直接注射到神经周围时可能也是通过抑制Ih 电流，从而达到延长阻滞时长的效果，BRUMMETT C M 等［16］通过动物实验证实了这一猜测。此外，单一的佐剂延长神经阻滞时长效果是有限的，佐剂的复合使用可能具有协同效应，可产生延长阻滞时长的效果。ZHANG P P等［17］通过复合佐剂的方法，将Dex 与地塞米松同时添加到罗哌卡因中，神经阻滞时长几乎增加了2倍。局麻药物直接注射在神经周围有引起急性神经周围炎症的可能性。LI J 等［18］选取需行全膝关节置换的患者作为研究对象，当给患者行股神经阻滞时，分别在罗哌卡因中添加1µg·kg-1Dex或等量生理盐水作为佐剂，通过对患者术后膝关节液体中白介素6（IL-6）和前列腺素的浓度测定，证实Dex 可对神经周围局部的炎症反应起明显的抑制效果。KIM B S等［19］则通过动物实验进一步验证了Dex的神经保护作用。其通过将添加有Dex的罗哌卡因直接注射入大鼠的坐骨神经内，通过对坐骨神经的IL-6和IL-1β的mRNA 水平进行分析发现，与对照组相比，实验组IL-6 和IL-1β 的mRNA 水平显著降低，且降低了神经损伤程度。最近的一项动物实验又进一步证明了Dex的加入可降低罗哌卡因的神经毒性［20］。尽管有动物实验和临床试验证明，Dex 作为佐剂的加入有效改善了神经周围炎症，但YU Z Y 等［21］发现0.5%罗哌卡因坐骨神经周围注射后可引起糖尿病大鼠产生严重的坐骨神经损伤，Dex 作为佐剂添加可明显增强这种损伤。同时，Dex 作为佐剂添加到局麻药物当中时应注意其安全剂量。ABDULATIF M等［22］通过对比将不同剂量的Dex加入布比卡因中观察股神经阻滞的效果，其研究结果表明，50µg 组与75 µg 组皆能延长阻滞时间，且能减少术后吗啡的使用量。但75 µg 组的患者更容易出现低血压。Dex 作为佐剂添加到周围神经阻滞当中，有效的延长了阻滞时长，在非糖尿病大鼠模型中也表现出了神经保护作用，但鉴于在糖尿病大鼠模型中Dex 增强了神经损伤，有必要进行进一步的研究以评估局麻药联合Dex是否适用于糖尿病患者的周围神经阻滞。Dex 作为佐剂可能出现低血压等不良反应也需警惕。Dex 作为佐剂被添加的安全剂量和最适剂量仍需大量的实验进一步验证。

4 右美托咪定在椎管内麻醉中的辅助应用

Dex 作为佐剂在椎管内麻醉中的使用，其安全性已获得大量研究支持。ZHANG H X 等［23］通过向小鼠的蛛网膜下腔注射Dex，证实了Dex 单独注射也可达到镇痛效果，Dex 通过抑制脊髓p-ERK1/2 磷酸化以α2受体依赖的方式达到镇痛作用。同时观察了处理过后小鼠的脊髓病理特征，与对照组相比未见明显病理损伤，证明了Dex鞘内注射的安全性。此外，鞘内注射Dex 也表现出了对大鼠神经元细胞的保护作用。BI Y H 等［24］在进行蛛网膜下腔麻醉研究时发现，不同剂量的Dex 联合罗哌卡因行剖宫产术，3µg 或5µg 的Dex 都较对照组延长了阻滞时间，同时减少了患者术后阿片类药物的使用。3µg的Dex 延长了感觉阻滞时长，但未延长运动阻滞时长，这意味着患者可在获得更长镇痛效果的同时能更快地下床活动，同时降低了术后尿潴留等不良反应的发生率。TANG Y W 等［25］发现单独使用罗哌卡因行蛛网膜下腔麻醉时，其半数有效剂量为11.4 mg。当5µg Dex 作为佐剂加入到罗哌卡因中时，其半数有效剂量则降为9.1 mg。而LIU L 等［26］则研究了无痛分娩下不同浓度的Dex对罗哌卡因半数有效浓度的影响，其研究结果表明，当Dex 浓度为0.4µg·kg-1时，罗哌卡因半数有效浓度为0.044%，可使用最小的有效浓度实现止痛效果与最小不良反应的组合。此外，PARAMASIVAN A 等［27］通过荟萃分析发现，Dex 作为佐剂添加到椎管内麻醉中，降低了患者术后24 h 的疼痛强度，同时也降低了寒战发抖的发生率，取得了诸多益处的同时，其不良反应发生率并未随着Dex 的加入而增加。SUN S J 等［28］进行的一项639 例患者9 项随机对照试验的荟萃分析发现，与芬太尼相比，Dex 作为佐剂减少了瘙痒症发生的同时未增加低血压与窦性心动过缓的发生率。Dex在椎管内麻醉中也取得了较好的效果，但与在周围神经阻滞中的应用一样，都面临同一个问题，其各种手术的最佳添加剂量和安全剂量仍需大量的临床试验进一步验证。

5 小 结

大量的动物及临床试验都证实了Dex非静脉途径给药的安全性及有效性。非静脉途径给药给临床工作提供了更多行之有效的选择。口服、滴鼻和雾化给药可有效缓解患者的焦虑情绪，患者能更好地配合诊疗过程，改善了患者的就医体验。而Dex作为佐剂使用时，对延长神经阻滞时长、减少术后阿片类药物的使用、降低术后寒战发生率以及神经保护等作用都可使患者受益。但需要注意的是，Dex 带来种种益处的同时，不能忽视其使用期间可能出现的窦性心动过缓、低血压、潜在的神经损伤等不良反应。此外，Dex 非静脉途径给药的安全剂量范围还需要更多的临床数据进行验证。