过度兴奋的觉醒回路导致衰老过程中的睡眠不稳定

衰老和睡眠中断

人类衰老过程中睡眠质量的恶化是最普遍的抱怨之一。Li等人在一种动物模型中发现，衰老与睡眠期间促进唤醒的大脑区域的自发活动增强相关（参见Jacobson 和Hoyer的观点）。表达下丘脑分泌素的神经元在睡眠期间更加活跃，增加了短暂觉醒的机会，从而导致睡眠更加碎片化。老年脑组织中下丘脑分泌素神经元的兴奋性增强，可能是因为钾通道亚群的表达减少。因此，与衰老相关的睡眠碎片化可能是由于促进觉醒的神经元的内在兴奋性改变所致。

介绍

睡眠不稳定与衰老和认知功能下降密切相关。尽管睡眠碎片化是老年人群中最普遍的睡眠问题抱怨的核心，但睡眠不稳定的机制基础仍然难以捉摸。衰老过程中的碎片化睡眠已在不同物种中观察到，这表明整个系统发育树中存在保守的潜在机制。因此，了解为什么衰老的大脑无法巩固睡眠，可能会为改善老年人睡眠质量的转化应用提供启示。

基本原理

假设睡眠质量下降可能是由于与睡眠/觉醒控制相关的神经回路出现了故障。已经确定，下丘脑分泌素/食欲素（Hcrt/OX）神经元活动与清醒密切相关，并启动和维持清醒状态。在这项研究中，研究人员研究了是否是Hcrt 神经元的内在兴奋性发生了改变，从而导致衰老过程中对睡眠/觉醒状态的控制不稳定。

结果

老年小鼠表现出睡眠碎片化和Hcrt 神经元的显著缺失。Hcrt 神经元表现出更频繁的放电模式，导致老年小鼠出现觉醒发作并扰乱睡眠连续性。老化的Hcrt 神经元能够在光遗传刺激下引发更长时间的觉醒发作。这些结果表明，Hcrt 神经元的过度兴奋性随着年龄的增长而出现。在基因鉴定的Hcrt神经元中，膜片钳记录揭示了年轻组和老年组之间不同的内在特性。衰老的Hcrt 神经元过度兴奋，具有去极化膜电位（RMP），RMP与放电阈值之间的差异更小。表达ChR2‑eYFP 的衰老Hcrt神经元对光遗传刺激更敏感，在重复光脉冲刺激时衰减幅度更小。电流注入后，在衰老的Hcrt神经元中产生了更多的小穗。从非Hcrt神经元突触后到Hcrt神经元的记录显示，在老年组中，表达ChR2‑eYFP 的Hcrt神经元进行光遗传刺激后，更频繁地引发了锁时的突触后电流（PSC）。

通过超微结构分辨率的阵列断层扫描显示，衰老的Hcrt神经元的特征为KCNQ2/3通道介导的复极M‑电流功能受损，以及KCNQ2 的解剖缺失。单核RNA 测序（snRNA‑seq）揭示了分子适应性，包括在衰老Hcrt 神经元中上调prepro‑Hcrt mRNA的表达，减少cnq家族亚型Kcnq1/2/3/5的部分。CRISPR/SaCas9‑介导的选择性破坏Hcrt神经元中的Kcnq2/3 基因足以重现年轻小鼠中与衰老相关的睡眠分裂特征。M‑电流的药理学增强使RMP 复极，抑制衰老的Hcrt 神经元的自发放电活动，并巩固老年小鼠的睡眠稳定性。在幼年时Hcrt神经元基因切除的发作性睡病小鼠模型中睡眠分裂显示了一种机制，该机制不同于在健康老化期间驱动睡眠分裂的超兴奋性促觉醒Hcrt神经元。

结论

该研究的数据表明，促进觉醒的Hcrt 神经元出现的过度兴奋与老年小鼠的碎片化睡眠密切相关，老年小鼠表现为Hcrt神经元活动定义的较低的睡眠‑觉醒转换阈值。该研究已经证明，KCNQ2/3通道的下调损害了复极，驱动Hcrt神经元过度兴奋，从而导致衰老过程中的睡眠不稳定。通过靶向KCNQ2/3通道对老年小鼠的睡眠连续性进行药物治疗，为改善老年个体的睡眠质量提供了潜在的转化治疗策略。