中医药在肿瘤免疫治疗中的研究进展

王 璇

《2018年全球癌症统计数据》指出2018年全球新增癌症患者1810万例，死亡970万例，且癌症是目前每个国家主要死亡原因[1]。肿瘤的发生发展与免疫功能息息相关，恶性肿瘤患者常存在免疫功能的低下，且在抗肿瘤治疗的过程中容易造成患者免疫功能进一步下降，因此，如何改善肿瘤患者的免疫功能，提高肿瘤患者的临床疗效是临床上值得关注的课题之一。随着肿瘤免疫学的发展，免疫治疗已经成为恶性肿瘤综合治疗中重要组成部分。其中以PD-1单抗及PD-L1单抗为主的免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤中均取得良好的临床疗效，但在治疗过程中常可出现皮疹、肝炎、胃肠炎、内分泌系统疾病等免疫相关不良反应(Immune-Related Adverse Events, ir AEs)[2,3]。虽然大多数ir AEs尚可耐受，但也有少数可并发严重不良反应甚至导致患者死亡[4]。

中医学关于免疫的论述，最早见于《免疫类方》。其认为疾病的发生发展与机体阴阳平衡、正邪相争有着密切的关系。当阴阳平衡，机体免疫功能正常，则能与邪气抗争、祛除邪气，避免疾病的发生，若阴阳失衡、正气虚衰，或邪气亢盛、机体抵抗力下降、免疫功能紊乱、正气不足以卫外，则导致疾病的发生发展，这与现代医学对免疫的认识相同[5]。另外，肿瘤免疫功能不仅与机体阴阳失衡有关，还与脾肾功能减退及气血津液输布失常等密切相关。脾肾功能的强弱是正气(元气)盛衰的关键，脾肾功能健运是机体免疫功能正常运行的基础。因此重视调理脾胃、调整阴阳平衡成为中医免疫治疗的重要指导理论，也是其重要组成部分。近年来多项研究表明中医药在肿瘤免疫治疗中起着重要作用，其不仅可以通过调节免疫细胞因子及肿瘤免疫微环境而发挥抗肿瘤效应，而且与肿瘤免疫治疗联用还可以起到减毒增效的功能。现就近10年中医药在肿瘤免疫治疗中的应用作一综述。

1 中药成分在肿瘤免疫中的应用

现代研究证实中药中多糖类、黄酮类、皂苷类等多种有效成分均可提高机体免疫水平，防止肿瘤增殖并扩散。

1.1 多糖类黄芪是常用补益正气的中药之一，黄芪的主要化学成分黄芪多糖能够抑制肿瘤生长，增强机体免疫应答，抑制癌细胞的侵袭和转移，与党参多糖联用可增加荷瘤小鼠外周血中T淋巴细胞亚群表达，提高肿瘤免疫应答[6]。茯苓多糖是茯苓的主要化学成分，现代药理研究表明茯苓多糖具有抗肿瘤、提高免疫力等作用，其能促进T淋巴细胞及 IgA、IgG、IgM的合成，降低IL-10水平，进而调控机体免疫平衡[7]。

1.2 黄酮类水飞蓟宾常用于抗炎、减轻化疗毒副反应等，其主要是从水飞蓟种子中提取的黄酮类成分。研究发现水飞蓟宾可以通过抑制免疫功能低下或合并严重免疫缺陷的小鼠中髓源性抑制性细胞数量的表达，进而调节肿瘤免疫[8]。白花蛇舌草中总黄酮成分可以通过调节机体免疫调节系统减轻免疫抑制小鼠的免疫抑制状态，进而发挥抗肿瘤作用[9]。

1.3 皂苷类人参大补元气，人参皂苷为人参的主要成分，其可以促进抗原提呈细胞对肿瘤细胞的识别，提高TNF-α、IL-6的表达，进而增强抗肿瘤免疫功能[10]。盘龙参具抗肿瘤效用，其主要成分洛罗兰糖苷可以通过下调Bcl-2信号，抑制髓样细胞系的活性并促进其凋亡，从而达到抗肿瘤的效果[11]。

1.4 其他紫苏醇为二环双萜内脂类成分，其可调节肿瘤内环境，抑制肿瘤的生长，减少肿瘤的发生[12]。白术挥发油等多种成分能增强抗肿瘤的免疫作用，抑制多种肿瘤的增殖[13]。雷公藤内脂多种细胞因子的表达，调控肿瘤免疫应答[14]。半枝莲是常用的抗肿瘤治疗药物之一，其可通过下调Treg细胞和Th17细胞改善荷瘤小鼠的免疫功能，抑制肿瘤细胞的生长[15]。

2 中药复方在肿瘤免疫调节中的应用

中医认为癌症患者多为虚实夹杂之证。正所谓无虚不生癌，正气不足是癌肿发生的基础，痰、毒、瘀等多种致病因素相互错杂而致瘤，故治以扶正祛邪为主。张森等[16]采用扶正消瘤方联合放射治疗治疗食管癌患者，可提高T淋巴细胞亚群及免疫球蛋白水平，降低放射性食管炎等放疗相关不良反应的发生。冯晓飞[17]认为中晚期食管癌患者多为阴阳双虚之证，故 在化疗的基础上予以具有补气、扶正、养阴、治癌作用的补益制癌饮，发现补益制癌饮可通过增加CD3+、CD4+的表达等提高患者免疫功能，改善患者免疫抑制状态，调控肿瘤的进展，并降低骨髓抑制等化疗不良反应。

恶性肿瘤多以五脏阴阳气血虚损为主，肾、脾分别为人体先、后天之本，与免疫细胞的发育成熟及免疫功能的正常发挥等息息相关，脾虚可以导致患者细胞免疫及体液免疫降低，肾精肾气虚损常可致正气不足，故健脾补肾法是临床上常用于治疗肿瘤的另一指导原则。邵扣凤[18]采用参苓白术散联合化疗治疗晚期胃癌患者，并检测患者外周血炎性因子及免疫细胞水平，发现参苓白术散可通过提高CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，提高患者免疫功能，并可降低TNF-α及 IL-6 等炎性因子水平，改善患者炎性反应，提高化疗效果。周欢[19]通过对比温脾益肾方联合化疗与单纯化疗治疗脾肾阳虚型中晚期肺腺癌时发现，温脾益肾方能促进Th2细胞向Th1细胞分化，改善患者免疫功能及中医临床症状。

3 中医药在常见ir AEs中的应用

PD-1单抗、PD-L1单抗是目前常用的免疫检查点抑制剂[20]，其主要通过抑制PD-1与PD-L1的结合，促进T细胞活化增殖，增强免疫应答能力，减轻免疫抑制作用，从而达到抗肿瘤目的[21]。研究发现虫草素[22]、人参皂苷[23]及黄芪甲苷[24]等多种中药成分可通过增强CD4+等T淋巴细胞的增殖及杀伤作用，调控淋巴细胞PD-1/PD-L1的表达，调节肿瘤免疫，改善肿瘤免疫逃逸，增强抗肿瘤作用。研究发现肿瘤免疫治疗虽能有效改善恶性肿瘤患者的临床症状，提高临床疗效，但在治疗过程中仍可出现皮疹、肝炎、胃肠炎、内分泌系统疾病等ir AEs。虽然大多数ir AEs的严重程度较低，多集中在1、2级，但也有少数可并发严重不良反应甚至导致患者死亡[25,26]。中医药可参与抗肿瘤的全过程，不仅可以增强患者免疫功能，而且在缓解常见ir AEs方面亦发挥着重要作用。

3.1 皮肤不良反应约有44%的患者在使用免疫检查点抑制剂时可伴发斑丘疹、瘙痒、苔藓样皮炎、白癜风等皮肤不良反应[25]。免疫相关性皮肤不良反应发病机制尚未完全明确，Phillips等[27]通过检测接受免疫治疗并出现免疫相关性皮肤损伤的患者外周血中炎性因子及免疫因子发现其发病机制可能与嗜酸性粒细胞、IL-6、IL-10及IgE的增高有关。中医学尚无免疫相关皮肤不良反应的病名，根据临床症状将其归属于“药毒疹”范畴。认为其发病主要与患者素体不足，风、热、毒、湿蕴结于皮肤有关，故治疗上多采用野菊花、白鲜皮、苦参、金银花、黄芩等清热解毒、燥湿止痒为主的药物[28]。彭艳梅等[29]采用止痒平肤液治疗靶向药物治疗后出现药物性皮疹的患者，发现止痒平肤液可以有效缓解皮疹、皮肤瘙痒及干燥等药物性皮肤不良反应的发生情况，并无不良反应。李颖贤[30]通过临床观察发现口服止痒剂或金银花水外敷能提高治疗效果，有效缓解PD-1抑制剂引起的皮肤瘙痒等皮损状况，且多服用温脾养胃的食物能减轻因使用免疫抑制剂所致的恶性呕吐、腹泻等消化道不良反应。

3.2 胃肠道毒性胃肠道毒性是常见的ir AEs之一，多表现为腹泻或肠道炎症，可伴有腹痛、恶心呕吐等。肠道菌群是人体肠道的正常微生物，与人体健康息息相关。正常情况下，其可促进胃肠道蠕动并参与调节肠道黏膜屏障的防御功能及免疫功能。当动态平衡被打破，肠道菌群失衡，则可导致腹泻等疾病的发生。刘甜[31]通过探讨肠道菌群与使用免疫抑制剂治疗的肺癌患者腹泻的发生情况，发现肠道菌群的改变与腹泻发生密切相关，可作为筛查免疫相关性腹泻的新标志物。中医认为腹泻的基本病机为脾虚湿盛，脾虚无以运化水液，致湿盛致泻，且脾虚可导致消化吸收功能紊乱，肠道菌群失调。白术味甘，微苦，具有补脾健胃、燥湿利水等功效，现代药理研究表明白术能改善胃肠道免疫功能，调节肠道菌群，在改善各种类型的腹泻、肠炎等方面均有一定疗效[32]。张帆等[33]通过临床观察发现具有清热燥湿作用的黄芩汤与索拉菲尼联用时可提高患者临床疗效，且可调节肠道菌群，缓解索拉菲尼所致腹泻的持续时间及发生程度。

4 结语

随着肿瘤免疫学的发展，免疫治疗成为继手术、放化疗及靶向治疗后的又一治疗手段。肿瘤免疫治疗主要通过增强机体免疫功能，抑制肿瘤免疫逃逸等方式抑制和杀伤肿瘤细胞。相比于传统治疗方式，肿瘤免疫治疗能显著延长患者的生存期，但在治疗过程中仍可出现皮肤、胃肠道毒性等免疫相关不良反应。中医药能提高恶性肿瘤患者免疫功能，且与免疫抑制剂联用可以改善患者免疫紊乱状态，增强抗肿瘤作用，还可以在一定程度上缓解ir AEs。但现阶段的研究多集中在中医药影响免疫因子水平的表达上，对中医药抗肿瘤治疗的免疫靶点及机制的研究不够深入。因此，在后续的研究中，应加强中医药调节肿瘤免疫的机制及免疫靶点的研究，更好地揭示中医药与肿瘤免疫调节的关系，为中医药抗肿瘤免疫治疗提供依据。