干性年龄相关性黄斑变性现代医药与中医药研究新进展

邢 露，贾礼伊，孙晓莹，郭 蒙，靳 洁，王引弟，黄 领，李奕衡，何钟竞，李 蓉，曹慧玲1，，

0引言

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)是一种累及50岁以上患者的黄斑结构和功能恶化的疾病，其显著的病理特征为细胞外沉积物(玻璃膜疣、基底线/板状沉积)，可显现新生血管或萎缩[1]。ARMD已成为全球第三大致盲性眼病，也是中国人不可逆视力丧失的主要原因。临床上ARMD通常分为早、中、晚三期，晚期又分为新生血管性(湿性，nARMD)和干性(dARMD)两类，最终分别演变为盘状瘢痕及地图状萎缩，中心视力完全丧失，但周边视野尚存。针对nARMD，临床上以抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物作为一线治疗药物已取得显著进展。但针对ARMD中期以至dARMD病变进展的控制仍无行之有效的干预疗法。随着研究的不断进展，目前有不少药物在临床试验中表现出良好的治疗效果，主要包括抗炎药物、抗氧化药物、补体抑制剂、视觉周期调节剂、神经保护剂、细胞替代疗法(干细胞移植)、基因疗法和中医中药等[2-3]。本文就上述药物最新的研究进展进行综述，以期为dARMD的药物研究与临床治疗提供参考。

1 ARMD的流行病学和临床表现及发病机制

流行病学数据表明，ARMD是中老年人不可逆视力丧失的主要原因之一，占全世界盲症的8.7%，预计2040年ARMD患者将增至2.88亿[4]。ARMD早期不会影响视觉功能，发展到中、晚期则严重损害视功能。在所有ARMD患者中，dARMD约占80%～85%，临床特征为在视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞和Bruch膜之间的细胞外沉积，包括玻璃膜疣，视力预后相对较好。随着疾病进展，光感受器和RPE细胞功能受损，中心视力进行性下降，dARMD也可进展为nARMD。nARMD的主要特征为黄斑新生血管(macular neovascularization，MNV)，表现为三种亚型[1]；这些新生血管容易出血、渗漏及纤维化，并导致突然的视力丧失。虽然仅占晚期ARMD的15%～20%，但90%由ARMD引起的视力丧失是nARMD造成的[5]。ARMD是一种多因素疾病，其发病机制涉及补体、脂质、血管生成、炎症和细胞外基质途径失调等，遗传、环境与衰老过程亦在疾病发生发展中扮演重要角色[6-8]。

2 dARMD的治疗进展

随着人口老龄化程度的加剧，ARMD的患病率显著上升，但失明和严重视力障碍的比例有所下降，主要归功于抗VEGF药物对nARMD的有效治疗，包括雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等。这些生物制剂和小分子药物虽然有效，但在玻璃体内注射后半衰期较短，需多次注射，加重了玻璃体出血、眼内炎风险，并影响患者的依从性[9-11]。此外，仍有部分nARMD患者对抗VEGF药物不敏感[12]。为了应对以上挑战，许多新的药物和技术正在开发中，分子治疗和基因治疗也给患者带来了新的希望[13]。

虽然对于地图状萎缩尚无确切的治疗和预防方法，但针对dARMD的一些潜在治疗方法正在研究中。年龄相关性眼病研究(age-related eye disease study，AREDS)的研究结果表明，大剂量锌和抗氧化剂维生素补充剂可减缓ARMD从早期到晚期的疾病进展[14]，故临床上对于仅累及单眼的dARMD病变，建议给予抗氧化维生素和矿物质补充剂。然而，对AREDS试验受试者的长期随访发现很大一部分高龄、有严重的玻璃膜疣或RPE异常的受试者仍会进展到晚期ARMD[15]。鉴于此，近年来众多学者致力于寻找新的疗法，多种不同类型的药物或方法已在临床试验中初步显现较好的治疗潜能，为dARMD的治疗带来了新希望。

2.1抗炎药物炎症反应会加重视网膜病变，炎症因子和炎症相关因子是dARMD潜在的治疗靶点，治疗药物有强力霉素、FHTR2163等，主要应用于ARMD早期。

2.1.1强力霉素强力霉素具有抗炎活性[16]，含有40mg强力霉素的胶囊ORACEA®在治疗dARMD的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，招募患者286例，经过6mo的观察后，随机分入治疗组或安慰剂组，分别口服ORACEA®或安慰剂胶囊，每日1次，持续24mo，观察治疗期间研究眼地图状萎缩区域的扩大率和最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)的变化，该项临床试验已于2020-11完成，但目前无结果公布[17]。ORACEA®药物临床试验的期望目标是与安慰剂相比dARMD的地图状萎缩面积减少30%[18]。

2.1.2生物制剂FHTR2163 玻璃膜疣和炎症产生是早期ARMD的标志，高温需求A丝氨酸肽酶1(high-temperature requirement A serine peptidase 1，HTRA1)可促进玻璃膜疣和炎症产生[19-21]。FHTR2163(又称RG6147)是针对HTRA1的抗原结合片段，在食蟹猴玻璃体内注射后安全性和耐受性良好[22]，在dARMD患者中剂量依赖性抑制DKK3的裂解而产生抗HTRA1活性，其中大剂量(20mg)单次注射的抗HTRA1活性持续8wk以上[23]。目前正在进行Ⅱ期临床试验，预期招募dARMD患者360例，每4wk或每8wk通过玻璃体内注射20mg FHTR2163，以地图状萎缩面积从基线到第72wk的平均变化作为主要考察指标，评估其疗效、安全性和耐受性，该项研究开展于2019-06，预期2023-12结束[24]。

2.2抗氧化药物

2.2.1生物制剂利舒尼布利舒尼布(Risuteganib，C22H39N9O11S，分子量：637.7g/mol)是一种新型抗整合素肽，玻璃体内注射可减少活性氧损伤，在dARMD中显示出令人鼓舞的试验结果[25]。利舒尼布在Ⅱ期临床试验中评估了安全性和有效性，共入组中度ARMD患者40例，基线时按1.7∶1的比例随机分入利舒尼布组或假治疗组，在第16wk利舒尼布组进行第2次治疗，假治疗组交叉接受单剂量1.0mg利舒尼布的治疗。结果表明，BCVA增益≥8个字母(对于BCVA超过20/100的dARMD患者，有>5个字母的增益被认为具有真正的临床改变)的患者比例在利舒尼布组第28wk时为48%，显著高于假治疗组在第12wk时的7%，达到主要研究终点，且该药物具有良好的安全性，无药物相关严重不良事件报道[26]。

2.2.2生物制剂依来米普瑞肽依来米普瑞肽(Elamipretide，C32H49N9O5，分子量：639.8g/mol)是心磷脂过氧化物酶抑制剂，为线粒体靶向的小分子多肽，通过减少活性氧产生缓解ARMD进程。非中心凹地图状萎缩(n=19)和高危玻璃膜疣(n=21)患者的Ⅰ期临床试验评估了依来米普瑞肽皮下注射的安全性和有效性。每日皮下注射依来米普瑞肽40mg 24wk后，与基线相比，高危玻璃膜疣患者BCVA提高了3.6±6.4个字母，低亮度视力(low luminance visual acuity，LLVA)提高了5.6±7.8个字母，非中心凹地图状萎缩患者BCVA提高了4.6±5.1个字母，LLVA提高了5.4±7.9个字母。暗适应和生活质量在两组患者中均有所改善，非中心凹地图状萎缩患者的地图状萎缩区域与历史对照相比，增长减少了50%，依来米普瑞肽是首次在临床试验中显示出改善dARMD视觉功能潜力的新药[27-28]。目前开展了一项Ⅱ期临床试验，拟招募受试者180例，研究依来米普瑞肽对非渗出性ARMD患者地图状萎缩的有效性[29]。

2.3补体抑制剂补体系统在地图状萎缩的发病中发挥重要作用[30-31]。理论上，补体抑制剂能减缓dARMD的进展，但在实际临床试验中，补体抑制剂的治疗效果不太乐观。POT-4在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中未达到治疗终点，在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中有阳性结果的Eculizumab和Lampalizumab在Ⅲ期临床试验中未达到治疗终点[30]。目前正在进行临床试验且有阳性结果的有APL-2(Pegcetacoplan)和滋目若(Zimura)。

2.3.1生物制剂APL-2 APL-2是与聚乙二醇聚合物偶联的合成环状肽，可选择性抑制C3补体途径，其Ⅱ期临床试验研究结果表明，从基线到治疗12mo，对照组、每月接受APL-2治疗组和每2mo接受APL-2治疗组中地图状萎缩面积平方根的平均变化分别为0.35、0.25、0.28mm，即每月接受APL-2治疗组和每2mo接受APL-2治疗组患者地图状萎缩面积的平方根分别降低了29%和20%[32]。目前正在进行Ⅲ期临床试验，计划招募受试者600例，每月或每2mo玻璃体内注射15mg APL-2或实施假手术至24mo，随访至30mo，考察基线到12mo时地图状萎缩面积变化，监测30mo内眼部和全身不良事件的发生率和严重程度，研究预期在2023-01结束[33]。

2.3.2生物制剂滋目若2019年Iveric bio宣布玻璃体内注射C5补体途径抑制剂滋目若在治疗dARMD的ⅡB期临床试验中达到预设的主要终点，与对照组(每月进行1次假注射)相比，治疗12mo后，4、2mg滋目若组受试者地图状萎缩的平均增长速率分别降低27.81%和27.38%，且滋目若耐受良好，无严重不良事件，亦未发生与滋目若相关的炎症与停药[34]。目前正在进行Ⅲ期临床试验[35]。

2.4视觉周期调节剂ARMD的一个突出病变特征是RPE内细胞碎片或脂褐素异常积累[36]。RPE终生吞噬大量光感受器外节膜盘，由蛋白酶体处理或再利用，此功能衰退引起细胞内脂褐素堆积。脂褐素是自体荧光物质的产物，部分由维生素A通过形成维生素A二聚体的异常反应形成，视循环副产物N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)是其主要成分，以浓度和时间依赖性方式诱导自噬，降低RPE细胞活力[37-39]。视循环调节剂通过作用于视循环的关键部位，减少A2E的积累，防止视网膜细胞受损或死亡，进而减缓疾病进程。

ALK-001是一种氘代维生素A，通过减少维生素A二聚体的生成减轻RPE萎缩性变化，最终减缓或阻止ARMD和Stargardt病的临床进程[40]。目前正在开展的一项Ⅱ/Ⅲ期多中心临床试验研究ALK-001在继发性ARMD地图状萎缩中的安全性、药代动力学、耐受性和功效[41]。虽然该药物的临床疗效暂未有已公布的研究数据支撑，但作为唯一的dARMD口服药物，相比于其它眼内注射药物，具有更大的市场潜力。

2.5神经保护剂溴莫尼定是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，在食蟹猴的进行性视网膜变性模型中发挥细胞和神经保护作用[42]。在一项针对dARMD的Ⅱ期临床试验中，通过可生物降解的药物传递系统将溴莫尼定植入玻璃体后，其132、264μg剂量组和假手术组在第12mo的平均地图状萎缩面积分别增长1.78 、1.59、2.19mm2。与假手术组相比，给药组的地图状萎缩面积增长变小，在第3mo时存在显著的组间差异，基线地图状萎缩病变面积≥6mm2的患者在12mo时病变增长减少，结果支持Ⅲ期临床试验的开展[43]。

2.6干细胞移植随着年龄增长，RPE功能逐渐衰退甚至丧失，最终无法维持光感受器细胞的存活和正常功能，进而引起视力丧失。近年来，随着多能干细胞体外诱导分化技术的成熟，干细胞移植成为了治疗ARMD最具潜力的方法。目前主要有人类胚胎干细胞、诱导多能干细胞和成体干细胞三种类型，诱导定向分化的干细胞可代替无功能的RPE与光感受器细胞，从病因上控制和治疗ARMD。

2.6.1MA09-hRPE MA09-hRPE是第一代人类胚胎干细胞-RPE系，目前已完成了两项前瞻性Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评估了9例Stargardt患者和9例dARMD患者视网膜下移植MA09-hRPE的安全性和耐受性。结果未发现与移植组织相关的不良增殖、排斥或严重的眼部与全身安全问题，未发现不良事件与玻璃体视网膜手术和免疫抑制有关。移植MA09-hRPE 3～12mo后，dARMD患者与视觉相关的生活质量指标提高了16～25分，Stargardt病患者提高了8～20分[44]。其中1例晚期dARMD患者BCVA从基线时20/400显著改善至20/40，相当于患者的视力从重度或中度视力损害转变为轻度或无视力损害，表明MA09-hRPE具有广阔的应用前景[45]。

2.6.2骨髓单核细胞成分骨髓单核细胞成分(bone marrow mononuclear fraction，BMMF)指含有CD34+的骨髓单核细胞，由于来源于患者的骨髓中，可实现自体移植，大大降低了免疫排斥风险，还具有免疫调节、分泌营养因子等作用。抽取10例萎缩性ARMD患者骨髓并分离出自体单核细胞，将细胞悬液注射到视力较差眼(BCVA≤20/100，为中度或重度视力损害)的玻璃体腔中，平均BCVA由注射前的LogMAR1.18(20/320-1)显著改善至注射后12mo的LogMAR1.0(20/200)(P<0.05)，平均灵敏度阈值也在治疗后6、9、12mo时显著改善，且在小面积萎缩的患者中效果更好。在ARMD患者中未发现脉络膜新生血管或肿瘤生长，表明玻璃体内注射BMMF的安全性较高，但仍需大样本量临床试验验证[46]。

2.7基因疗法HMR59是一种眼科基因治疗产品，注入玻璃体后可导致正常的视网膜细胞增加可溶性CD59(sCD59)的表达，通过抑制膜攻击复合物形成保护视网膜细胞，而膜攻击复合物是补体介导的细胞裂解的最终步骤。使用基因疗法，视网膜细胞可能会永久性改变，从而在患者的一生中都产生sCD59，故注射1次就可使该药对患者整个生命周期有效。针对患有晚期dARMD并伴有地图状萎缩患者的Ⅰ期临床试验纳入了17例受试者，用于评估26wk内经历眼部和全身不良事件的人数，同时评估dARMD眼中地图状萎缩速度、面积变化和玻璃膜疣体积的变化，dARMD转化为nARMD的发生率，防止在早期糖尿病视网膜病变治疗研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)视力表上丢失15个或更多字母，并在随后的18mo内评估单次眼内注射HMR59后眼内炎症、眼部变化和全身副作用，试验已于2019-12完成，目前尚未公布相关数据[47]。

2.8中医中药中医中药治疗dARMD已有多项临床研究，包括中药复方、单味中药、中药单体等。研究报道杞黄颗粒、增视明目汤和新订驻景颗粒治疗前后或与对照组(仅服用抗氧化维生素作为基础治疗)相比，dARMD的有效率(以患者人数统计)可显著提高[48-50]。但各项研究纳入的患者数目较少，研究周期较短，研究机制不明确，尚需大样本量的试验进行深入研究。

藏红花具有抗炎、抗氧化和神经保护作用，可阻碍ARMD的进展[51-53]。交叉口服藏红花和AREDS补充剂各3mo改善了轻度/中度ARMD患者的视觉功能[54]。在一项AREDS和藏红花治疗的比较研究中，为期29±5mo的随访结果表明，ARMD患者经藏红花治疗后视觉功能保持稳定，而AREDS组的视觉功能恶化，提示藏红花多靶点、多效应优势有助于ARMD患者的视觉功能改善[52]，此研究对推动中医中药在ARMD中的应用具有重要作用。

姜黄素通过抑制凋亡、氧化应激和炎症反应保护RPE[55-56]，3例ARMD受试者口服姜黄素(1330mg，bid)4mo后玻璃膜疣体积均有所减少[57]，扩大的Ⅰ期临床试验预期招募40例受试者，接受姜黄素治疗12mo[58]，已入组的20例受试者在服用姜黄素6mo时，有11例受试者的平均玻璃膜疣体积显著减少，3例受试者保持稳定，4例受试者显著增加，其中1例受试者的ARMD分期从中期下降到早期，表明口服姜黄素对ARMD具有一定的改善作用[59]。

槲皮素在细胞和动物水平对视网膜氧化损伤有很强的保护作用，主要涉及Nrf2信号通路的激活、抑制炎症与凋亡、上调抗氧化过氧化物酶、减少脂质过氧化物及A2E的形成[60]。

白藜芦醇通过抗氧化、抗炎和抗血管生成作用在细胞水平发挥抗ARMD的作用[61]。ARMD患者长期口服含白藜芦醇的补充剂，可广泛改善眼部结构和视觉功能且未观察到副作用[62]。目前已开展一项Ⅱ期临床试验，通过检测2a内ARMD患者玻璃膜疣体积的变化、地图状萎缩生长率和是否进展至中度视力丧失等指标，评估白藜芦醇、槲皮素和姜黄素联合用药与单纯服用姜黄素治疗ARMD的安全性和有效性[63]。

此外，补肾益气活血方、蛴螬提取物、葛根素、小檗碱等在细胞模型中的研究均表明，其在ARMD中具有潜在保护作用[64-67]。尽管这些药物在ARMD中的应用还有待进一步研究，但传统中药中含有大量同时具有抗氧化和抗炎活性的活性组分，可为ARMD新药研发提供新思路。

3总结与展望

尽管AREDS研究结果是治疗dARMD的参考依据，但推荐方法仅能缓解病情进展，目前已开展大量临床研究，以期获得首个dARMD治疗药物的批准。抗炎药强力霉素与FHTR2163及抗氧化药利舒尼布和依来米普瑞肽主要在ARMD早中期缓解炎症与活性氧造成的损伤，这也对ARMD早期的发现和诊断提出了更高的要求。靶向C3和C5补体途径的APL-2和滋目若，口服的视觉周期调节剂ALK-001，植入玻璃体后缓释的神经保护剂溴莫尼定对有地图状萎缩的患者均表现出显著的临床疗效。含有MA09-hRPE和BMMF的干细胞移植及HMR59基因疗法在晚期ARMD患者中有广阔的应用前景，但仍需要大样本量与长期临床研究进行验证。各种中医中药疗法的临床研究与多种药效组分的基础研究中，均展现出抗ARMD潜力，对早期和中期ARMD患者疗效显著且安全性高，其中白藜芦醇、槲皮素和姜黄素联合用药与单纯服用姜黄素已进入临床试验，但中药药效组分作用机制的阐明及生物利用度的提高也是需要深入研究的问题。由于ARMD的总体病程进展缓慢，并伴随衰老过程，各种药物及干预措施的有效性需要较长时间观察和参照，生物制剂或细胞替代疗法还存在伦理和安全方面的更多关注，这些对确定有效、安全的疗法都带来困难。但我们仍然相信随着致病机制与新药研究的不断深入，未来会有更多的新药上市，为dARMD患者带来福音。