壮 药 治 疗 肝 病 的 机 制 研 究 进 展▲

吴凤兰 廖南盛 卫家润 刘家玲 何毅轩 陈月桥

(1 广西中医药大学第一临床医学院，2 广西中医药大学第一附属医院肝病一区， 广西南宁市 530023)

【提要】 目前肝病的发病率仍较高，严重威胁民众健康，寻找多途径治疗慢性肝病是临床的迫切需求。壮药是颇具民族特色的传统药物，在治疗肝病方面具有一定的优势。本文对壮医药治疗肝病的机制进行综述，以期为深入研究壮医药在治疗肝病中的作用提供参考。

目前，全球约有15亿人患有慢性肝病，这造成了全球巨大的经济负担[1]。在中国约有3亿人受肝病的影响，其中每年死于肝癌的患者占世界肝癌患者的51%[2]。目前主要采用抗病毒、护肝降酶、调节免疫等治疗慢性肝病，但大多病情迁延难愈，因此探索多途径、多靶点的治疗方式十分必要。

壮医认为毒虚致百病，肝病的发生是毒邪侵入人体，肝脏内的龙路火路闭塞，三气不能同步而导致的[3]。有学者发现，应用壮药及其复方治疗肝病，可获得较好的临床疗效[4-5]。近年来有关壮药治疗肝病的机制研究较多，故本文就近年的相关研究进行综述，以期为进一步研究提供参考。

1 壮药清除自由基、抗脂质过氧化

氧化应激被认为是肝病发生的关键。有学者提出使用抗氧化剂来增强活性氧/活性氮的内源性抗氧化作用，从而治疗肝脏疾病[6-7]。乙醇代谢产生的活性氧可导致酒精性肝病，而抗氧化剂能有效防止酒精性肝病的恶化[8]。氧化应激还能促使肝星状细胞释放促肝纤维化细胞因子，最终导致肝纤维化及肝硬化的发生[9-10]。在肝癌早期，氧化应激会激活核因子α、核因子κB、缺氧诱导因子1α，从而使癌细胞存活、肿瘤血管生长、肿瘤扩散，这被认为可能是致癌反应[11-12]。由此可知，清除体内过多的自由基及抗氧化是治疗肝病的重要手段。

白花九里明是特色壮药，具有镇静、止痛、止血、护肝的作用[13]，可通过调节超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的自由基清除作用、减少肝细胞的脂质过氧化、提高肝细胞的蛋白合成，从而起到护肝作用[14-15]。壮药扁担藤属于葡萄科崖爬藤属植物，具有较强的抗氧化能力[16]，扁担藤醇提物能够显著增加四氯化碳所致肝损伤小鼠的血清SOD水平并降低血清丙二醛水平，从而起到护肝作用[17]。依肝达是由壮药三姐妹、饭汤子、田基黄组成的复方制剂,具有利胆退黄、清热解毒的功效，其护肝机制可能是通过清除自由基、抑制脂质过氧化,促进肝细胞核酸、蛋白质、糖原、能量合成,改善肝脏循环,增强免疫力等多环节、多靶点，发挥综合治疗护肝作用[18]。白花香莲解毒方是用于治疗慢性肝炎的壮药方，具有较强的抗炎、护肝作用，能下调丙二醛水平,提高SOD水平，改善肝组织的病理损伤[19]。

2 壮药抗肝纤维化

肝纤维化是由病毒感染、炎症、药物、有害环境、高脂饮食、酗酒、自身免疫反应等引起的肝损害，是胶原沉积及细胞外基质过度累积的结果[20]。基质金属蛋白酶被激活后可去除过多的细胞外基质[21]。肝星状细胞是产生细胞外基质的主要来源，活化的肝星状细胞在细胞外基质沉积和肝纤维化中起着关键作用[22]。已有研究表明，减少细胞外基质沉积及抑制肝星状细胞活性是治疗肝纤维化的有效手段[23-24]。

有研究显示，壮药方白花丹消蛊汤可改善四氯化碳诱导的食蟹猴的肝纤维化程度，其机制可能与降低转化生长因子β、α-平滑肌肌动蛋白的表达水平，调节肝脏细胞外基质的代谢，以及减少肝组织细胞外胶原的异常增生和沉积有关[25-26]。壮药狗蚁草可能通过调节磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/p70核糖体蛋白S6激酶通路相关基因的转录及相关蛋白的表达，从而发挥抗肝纤维化作用[27]。壮药余甘子提取物具有较好的抗肝纤维化作用，能明显降低肝组织的脂质过氧化速率 ,提高SOD水平,促进机体对自由基的清除[28]。壮药排钱草的主要抗肝纤维化成分为黄酮及多酚类化合物[29]，其抗纤维化机制可能与抑制人源肝星状细胞的增殖、减少细胞外基质的合成、降低人Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、转化生长因子β1、血小板衍生生长因子的含量有关[30-31]。壮药狗肝菜的抗肝纤维化机制可能与抑制肝星状细胞转化为成纤维细胞、减少透明质酸的合成、保护肝窦内皮细胞、减少层粘连糖蛋白的合成相关[32]。壮药方柔肝化纤颗粒能上调CD4+T淋巴细胞水平,下调CD8+T淋巴细胞水平,增强机体细胞免疫,抑制乙肝病毒,从而逆转肝纤维化[33]。

3 壮药抗炎、抗病毒

炎症及病毒感染是肝病恶化的关键。持续性的肝脏炎症会引起肝纤维化、肝硬化及肝癌的发生[34-35]。肝脏炎症与白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-3、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、干扰素等细胞因子相关[36]。据统计，2016年全球HBsAg阳性率为3.9%，抗病毒仍然是治疗HBV感染的基石[37]。研究表明，壮药土茯苓具有抗炎作用，其机制可能与抑制IL-1β、TNF-α活性和减少炎症递质(如前列腺素E2、一氧化氮)的分泌相关[38]。汗衣台可降低患者体内转氨酶水平，抑制HBV-DNA复制，减少炎症因子IL-2的分泌,减轻免疫过强所导致的急性肝损伤[39]。壮药三叶香茶菜能提高SOD水平，降低丙二醛、IL-6水平，减轻肝细胞炎症，对小鼠自身免疫性肝病具有保护作用[40]，并且还能调节小鼠体内Th1与Th2的动态平衡，从而起到护肝的作用[41]。金花茶的有效成分为金花茶多糖，可下调核因子κB、IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平及一氧化氮含量，从而抑制肝细胞炎症[42]。苦丁花茶的有效成分茶多酚可抑制四氯化碳介导的肝损伤小鼠的促炎因子TNF-α、NF-κB、IL-1β表达，减轻肝损伤[43]。壮药山芝麻减轻慢性肝损伤的机制可能与抑制核因子κB信号通路、减轻炎症反应和减少肝细胞凋亡有关[44]。壮药黄根可能通过抑制HBeAg、HBVx蛋白的表达，从而达到抗病毒的作用[45]。实验研究表明，壮药依肝达可有效抑制细胞HBV-DNA的复制[46]，促进IgM抗体的生成，提高补体C3、C4含量，促进淋巴细胞的增殖，提高机体免疫，从而抑制HBV[47]。

4 壮药抗肿瘤

肝癌发病隐匿，预后不良，早期肝癌可通过手术治疗，晚期肝癌的主要治疗方法有经导管动脉栓塞、放化疗及靶向药物治疗等，但由于手术损伤、药物毒副作用，获益有限。实验研究表明，壮药复方铁草胶囊可提高肝癌小鼠体内IgM水平,诱导免疫应答，提高单核细胞吞噬功能，起到治疗肝癌的作用[48]。壮药制剂癌痛消胶囊可提高H22细胞荷瘤小鼠血清中TNF-α、γ干扰素的水平，调控细胞免疫因子，提高T淋巴细胞增殖能力，增强机体免疫功能，从而发挥抑癌作用[49]。

5 壮药调脂

研究表明，壮药黑老虎乙醇提取物可显著降低大鼠血脂、游离脂肪酸水平,提高血清HDL-C水平,减少大鼠肝脏的脂肪沉积,减轻过氧化损伤,起到护肝作用[50]。壮药制剂棒柄花叶清肝胶囊可改善患者肝功能，降低血脂水平[51]。

6 结 语

我国是慢性肝病大国，治疗慢性肝病所导致的经济负担大，从壮医药中挖掘出疗效确切、安全、价格低廉的壮药新药用于治疗慢性肝病具有重要意义。壮药及其复方制剂能通过清除自由基、抗脂质过氧化、抗肝纤维化、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、调脂等多途径治疗慢性肝病，疗效确切，值得临床推广和运用。但目前由于壮药制剂及新药开发尚少，加之对其认知不足，临床应用受到一定的限制，今后可加大对壮药治疗肝病的宣传力度，加强对其治疗机制、药理学的研究，从而发挥壮药治疗慢性肝病的优势，促进壮医药的发展。