高危局部晚期宫颈癌放疗联合尼妥珠单抗的疗效观察

卓延红 陈丽民 王尤佳 李艺敏 陈惠琴 李永斌 黄建丽 石 英

（1 福建医科大学附属漳州市医院肿瘤放射治疗科，福建 漳州 363000；2 漳州卫生职业学院，福建 漳州 363000）

宫颈癌是威胁中国妇女健康的主要疾病之一。局部晚期宫颈癌主要治疗方式是以铂类为基础的同步放化疗，患者5年生存率约为70%，但是这种治疗方式对于Ⅲ至ⅣA期的疗效不尽如人意[1-3]。表皮生长因子受体（EGFR）在85%的宫颈鳞状细胞癌病例中高表达，EGFR高表达的宫颈癌患者对放疗反应率低，生存预后不佳。尼妥珠单抗是一种针对EGFR的95%人源化的单克隆抗体，其联合同步放化疗可显著提高局部晚期宫颈癌患者的客观缓解率（ORR），改善无进展生存期（PFS）[4-6]。但尚未有针对高危局部晚期人群的研究数据。因此，本研究拟通过回顾性分析我院Ⅲ～ⅣA期高危局部晚期宫颈癌患者，探讨根治性放疗联合尼妥珠单抗在该人群中的治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析2020年6月至2021年12月在我院完成根治性放疗或同步放化疗联合尼妥珠单抗，并完成随访的高危局部晚期宫颈癌患者的临床资料共47例。纳入标准：①初诊时Ⅲ～ⅣA期。②病理证实为宫颈鳞癌、腺癌。③有可测量病灶。④临床资料完整。排除标准：①远处转移。②合并有严重心、肝、肾功能不全。本研究不违反国家法律法规，符合医学伦理原则。

1.2 方法

1.2.1 放疗方案 外照射采用IMRT放疗，靶区及OAR勾画遵循ICRU50、62号文件规定，盆腔和（或）延伸野照射，总剂量48.6 Gy/27f；淋巴结转移同步推量至56～60 Gy；累及阴道下1/3者，照射野包括腹股沟，剂量45 Gy；宫旁受侵采用后装插植补量。后装治疗：采用高剂量率（HDR）后装放疗，总剂量30～40 Gy，HRCTV D90累计剂量80～85 Gy；若肿瘤直径≥4 cm，HRCTV D90累计剂量≥87 Gy。治疗在8周内完成。

同步化疗和靶向方案：同步化疗为奈达铂30～40 mg/m2，每周1次；尼妥珠单抗：200 mg，每周1次，共用4～8周。新辅助化疗均为（紫杉醇+顺铂）2周期。

1.2.2 肿瘤测量 对治疗前及外照射后盆腔MRI所显示的宫颈肿物进行横断面及矢状面三维方向的测量，取最大测量值代表肿瘤大小。

1.3 评价指标 ①后装结束后1个月行MRI进行肿瘤评估，之后每3个月评估1次。按照RECIST 1.1标准进行评价完全缓解（CR）、部分缓解（PR），客观缓解率(ORR)=CR+PR。无进展生存期（PFS）及总生存（OS）。②全部患者随访，包括临床特征、影像学检查等。中位随访时间18.3个月（7.8～26个月）。③不良反应根据CTCAE5.0标准以及RTOG/EORTC标准进行评价。

1.4 统计学分析 运用SAS 9.4软件进行数据分析，采用描述性统计对人口学等数据进行报告。符合正态分布计量资料采用（）进行统计描述，两组比较采用t检验，多组比较采用F检验。计数资料采用频数、构成比进行统计描述：根据疗效评估结果计算ORR，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。P＜0.05有统计学差异。

2 结果

2.1 患者临床资料 共将47例高危局部晚期宫颈癌患者纳入分析。采用尼妥珠单抗联合单纯放疗（N+T）有9例，采用尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗（N+CCRT）有11例，新辅助化疗后根治性放疗联合采用尼妥珠单抗（NAC+N+T）有27例。见表1。

表1 47例患者的一般资料

2.2 疗效结果 47例高危局部晚期宫颈癌患者治疗结束后1～3个月的最佳疗效分析：CR率63.83%（30/47），PR率34.04%（16/47），ORR为97.87%（46/47）。亚组分析详见表2。在47例高危局部晚期患者中，从治疗开始到第一次达到CR的患者共39例，时间为（5.44±2.95）个月。

47例患者中位随访时间18.3个月（7.8～26个月），1年、2年OS率分别为97.22%和90.32%，1年、2年PFS率分别为79.91%和70.28%。N+T组1、2年OS率、PFS率均为100%，N+CCRT组1、2年OS率为90%和90%、PFS率为80.81%和80.81%。NAC+N+T组1年、1.5年OS率分别为100%和88.42%，1年、1.5年PFS率分别为83.91%和71.42%。见表2。

表2 治疗结束后1～3个月最佳疗效[n（%）]

47例高危局部晚期宫颈癌患者生存曲线见图1。

图1 47例高危局部晚期宫颈癌患者生存曲线

2.3 外照射缩瘤率情况 治疗前原发灶肿瘤直径（55.10±17.20）mm，尼妥珠单抗联合外照射治疗后肿瘤直径（22.72±2.06）mm，治疗前后具有显著差异（P＜0.0001）。见表3。

2.4 肿瘤标志物情况 治疗前，高危局部晚期宫颈癌患者鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）为（25.37±25.27）ng/mL，尼妥珠单抗联合外照射治疗后SCC为（1.87±2.32）ng/mL，治疗前后的数据有统计学差异（P＜0.0001）。见表3。

表3 治疗前后肿瘤直径和肿瘤SCC表达（）

表3 治疗前后肿瘤直径和肿瘤SCC表达（）

2.5 不良事件 尼妥珠单抗联合治疗高危局部晚期宫颈癌患者不良事件有放射性肠炎、白细胞减少、低蛋白血症、贫血，多为1～2级；3～4级不良事件主要为白细胞减少。见表4。

表4 不良事件[n（%）]

3 讨论

宫颈癌为常见的女性恶性肿瘤，半数患者就诊时已为局部晚期。同步放化疗是ⅡB期和Ⅲ～Ⅳ期宫颈癌的标准治疗方案，患者的5年生存率为60%～75%[7-8]。但对于Ⅲ～ⅣA期宫颈癌患者，同步放化疗疗效差强人意，5年生存率为25%～50%。既往多项研究探索了新辅助化疗、辅助化疗及其与同步放化疗的不同组合模式，以提高该部分患者疗效，但结果并未优于同步放化疗。靶向药物联合标准治疗方案是值得进一步探讨的方向[9]。50%～70%的宫颈癌患者有不同程度的EGFR表达升高，提示该部分患者可能存在宫颈癌侵袭性加强和对放化疗的耐受。本文探索了根治性放疗联合尼妥珠单抗在高危局部晚期（Ⅲ、ⅣA期）患者中的治疗效果及安全性。在人群分布上包含了高龄、ECOG评分差、大肿块、更多ⅢC2期患者，并纳入了新辅助化疗不敏感的患者。全组人群客观缓解率（ORR）97.87%（46/47），1、2年总生存率（OS）分别为97.22%和90.32%，1、2年无进展生存（PFS）率分别为79.91%和70.28%，达到很好的近期疗效。

放疗前进行新辅助化疗仍存在争议，多项随机试验未能证明其与同步放化疗相比具有生存获益[10]。研究发现，约10%宫颈癌患者对新辅助化疗不敏感，该部分患者在后续放化疗时获益也较小[11]。本组人群纳入了27例新辅助化疗后患者（包含新辅助化疗后评价SD和PD的患者12例），其1年/2年OS率、1年/2年PFS率N+T组、N+CCRT组相比均无统计学意义。结果提示尼妥珠单抗有可能改善新辅助化疗后根治性放疗患者预后，但样本量小，需随机对照研究进一步证实。

肿瘤体积大小和不良预后相关。本研究整组人群放疗前，肿瘤直径（55.10±17.20）mm，外照射治疗后，肿瘤直径（22.72±2.06）mm，具有统计学差异，有36例肿瘤外照射后肿瘤最大径缩小到3 cm以下，对于提高后装靶区覆盖、增加局控及降低后装治疗毒性有很大帮助，提示加入尼妥珠单抗可以显著提高高危局部晚期大肿块患者外照射的缩瘤效果。

SCC抗原（SCC-Ag）是宫颈鳞癌重要的生物标志物，28%～88%的宫颈鳞状细胞癌患者中血清SCC-Ag升高。SCC-Ag检测值和宫颈癌分期、治疗后残余肿瘤、复发或进展及生存率密切相关。SCC-Ag可用于评估患者对治疗的反应，随访和预判复发。治疗后SCC-Ag水平是接受放化疗治疗的局部晚期宫颈癌的独立预后因素。本研究治疗前SCC为（25.37±25.27）ng/mL，治疗后，SCC为（1.87±2.32）ng/mL，治疗前后的数据有统计学差异（P＜0.05）。

安全性方面，本研究主要不良事件依次为放射性肠炎、白细胞减少、低蛋白血症、贫血，且程度多集中在1～2级，3～4级的白细胞减少10例（1例4级，出现在新辅助化疗组）。未观察到致命的毒性反应。本组人群加入尼妥珠单抗并未增加不良反应发生率，其不良事件与既往同步放化疗研究对比无明显差异。由此可见，尼妥珠单抗治疗高危局部晚期宫颈癌安全性好。

高危局部晚期宫颈癌同步放化疗疗效欠佳，新辅助化疗及辅助化疗疗效存在争议。靶向及免疫药物联合传统治疗是当下研究热点。本研究显示尼妥珠单抗联合放疗/同步放化疗/新辅助治疗高危局部晚期宫颈癌安全有效。近期缩瘤疗效好，可降低后装治疗的毒性，尤其是新辅助化疗不敏感的这部分患者，加入尼妥珠后可提高疗效。但本研究为回顾性研究，样本量少、随访时间较短，可进一步开展大样本量前瞻性研究以验证其与放化疗的优化组合及疗效。