环孢菌素A 在心脑血管疾病中的研究进展

孙霞 胡昱堃 龙琴 秦巧红 陈玉龙 贾敏

1.西安医学院基础医学部，陕西 西安710021；2.西安医学院基础与转化医学研究所，陕西 西安710021

环孢菌素是一类母核为环状多肽的化合物的统称，环孢菌素A 是1970 年生物学家从柱孢霉菌等真菌的代谢产物中获得的一个以环状多肽为母核含有乙烯双键的化合物［1］。环孢菌素A 自发现以来，广泛用于移植术后抗排异、类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、肾病综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、急性髓细胞性白血病等免疫系统疾病，同时其对Ⅰ型糖尿病、哮喘也有一定的疗效。在环孢菌素A 发挥临床药理作用的同时会引发心血管系统出现明显的不良反应，如诱发雷诺症、高血压、高血脂等，导致该类患者心血管疾病的发生；但是，也曾经出现过一些研究表明环孢菌素A 对于冠心病、心肌梗死［2］脑梗死［3］等各类心脑血管疾病都会表现出很好的预防和治疗效果。本文主要综述了环孢菌素A 对心脑血管疾病的影响，为后续环孢菌素A 的临床应用提供参考。

1 环孢菌素A 诱发的心脑血管疾病

1.1 高血压 有研究表明，环孢菌素A 的使用可导致接受器官移植患者的高血压发生率高达60%～90%，其引起高血压的主要作用机制与血管舒缩功能障碍［4］、血管高反应性［5］及交感神经系统兴奋［6］有关。有研究表明，环孢菌素A 可增加肾脏入球小动脉以及全身血管的阻力、增加血管活性收缩因子——内皮素［7］和血管紧张素Ⅱ［8］的释放，从而使交感神经兴奋性不断升高导致器官移植患者的水钠潴留，并进一步导致高血压。因此在临床上对该类患者使用环孢菌素A 时，必须监测环孢菌素A 的血药浓度，才能及时调整患者用药的剂量。

1.2 高脂血症 环孢菌素A 在临床使用后会导致移植患者高脂血症的发生［9］。其主要的临床表现是血清中甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平持续升高［10］。有关研究表明，环孢菌素A 引起高脂血症可通过以下五种途径：①影响低密度脂蛋白的代谢。在对HepG2细胞的研究中，环孢菌素A 不影响低密度脂蛋白的产生，但通过抑制低密度脂蛋白受体的活性来抑制低密度脂蛋白的结合与摄取。表明环孢菌素A 是通过抑制胆固醇酯化而导致细胞内游离胆固醇水平升高［11］。除此之外，脂溶性的环孢菌素A 与低密度脂蛋白结合后可影响其清除，使血浆中LDL-C 水平升高［12］。②影响胆汁酸合成。有研究显示，在使用环孢菌素A 后，可抑制胆汁酸的合成，具体机制是否与环孢菌素A 造成的7α-羟化酶水平下降有关尚存在争议［11］。③抑制脂蛋白脂肪酶活性：在模型大鼠中，环孢菌素A 可通过降低脂肪和骨骼肌中的蛋白脂酶活性，抑制VLDL 和LDL的清除，导致血浆中TG 水平升高［12］。④影响LDL 的氧化敏感性。Kockx M 等［13］发现，环孢菌素A 可使LDL 氧化增加，升高ox-LDL 水平。⑤影响激素分泌：环孢菌素A 可以使胰岛β 细胞合成和分泌胰岛素功能发生进一步衰退，会诱导胰岛功能正常者外周胰岛素抵抗的发生，从而进一步导致患者高脂血症［14］。同时，环孢菌素A 抑制激素在肝脏的清除，增强激素的不良反应［12］。在临床治疗中，部分患者在使用环孢菌素A 后需同时服用降脂药，或将环孢菌素A 采用多次小剂量给予方式，以达到降低患者各类心血管疾病并发症发生的目的。

1.3 动脉粥样硬化 移植手术后动脉粥样硬化已成为患者术后生存率的主要限制因素，其中肾移植和心脏移植的患者发生动脉粥样硬化的危险性最高。近年来，人们逐渐了解到广泛应用的环孢菌素A 和高血脂症可能是移植后动脉粥样硬化的两大主要诱因。环孢菌素A 对脂蛋白代谢和胆汁酸产生有复杂的影响，并且还可以影响内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞，而这些影响都是动脉粥样硬化过程中的关键。

目前，人们已经初步了解的机制有以下几种：①动物实验已经证实，高脂血症的大鼠模型中，环孢菌素A可以通过调控血管内皮生长因子（VEGF），使补体系统过度激活引起内皮损伤，最终导致动脉粥样硬化斑块形成［15］。②在高脂血症大鼠的血清中发现，环孢菌素A 显著增强了活性氧簇（ROS）和C 反应蛋白（CRP）表达，可直接或间接激活补体系统，进而损伤血管内皮细胞［16］。③除此之外，也有研究指出，在动物实验中发现，环孢菌素A 在一定剂量范围内对移植后动脉粥样硬化产生一定的保护作用［11］。综上，环孢菌素A 对动脉粥样硬化影响具有两面性，因此，对其的使用应该谨慎评估患者情况。

1.4 冠心病 研究证实，冠心病患者的体液免疫比正常人更加亢进［17］，在冠状动脉粥样硬化斑块形成的过程中起重要作用。该类患者在应用环孢菌素A 作为抗免疫治疗时，可促进IL-6 等细胞因子分泌或诱导炎症细胞向血管壁趋化黏附，进而加重动脉粥样硬化的炎症反应［18］。

2 环孢菌素A 对心脑血管疾病的保护作用

2.1 冠心病 有研究指出，环孢菌素A 可以使T 细胞失活，从而使与T 细胞相关的通路受到抑制，最终导致炎症反应减轻［19］。环孢菌素A 对冠心病的作用机制尚不明确，对于环孢菌素A 是否有治疗作用，还需进一步多样本分析。

2.2 急性心肌梗死 急性心肌梗死的主要治疗手段多见冠脉搭桥、体外循环等，心脏手术治疗可使短暂缺血的心肌重新获得血液供应，进而对心肌缺血性损伤产生明显的改善作用。近期的一些研究结果显示，在心肌缺血—再灌注损伤的预防中环孢菌素A 对心肌细胞具有一定程度的保护作用。其对受损心肌细胞的保护作用可能通过以下几种机制：①环孢菌素A 可通过抑制线粒体功能发挥心肌保护作用。研究表明，环孢菌素A 可特异性抑制线粒体通透性转换孔（mPTP），使其无法开放，从而达到使心肌再灌注损伤得到保护的作用［20～22］。②环孢菌素A 通过抑制钙调神经磷酸酶（CaN）活性保护心肌［23］。环孢菌素A 通过与亲环素D（Cyp-D）结合，从而抑制CaN 磷酸酶活性，促进活化T 细胞核因子（NFAT）氨基酸的磷酸化，抑制心肌细胞的凋亡，保护受损的心肌。

但是，环孢菌素A 的作用在一些动物实验中尚有争议，主要在以下几个方面：①根据支继新等［24］报道，在使用大剂量环孢菌素A 时，正常大鼠的心脏功能LVEF和FS 有一定程度的下降，提示环孢菌素A 的毒性作用可能存在剂量的依赖。②根据李杨等［25］报道，长时间且大剂量的应用环孢菌素A 可导致NO 水平升高且NOS 活性提高，而过量生成的NO 可通过一系列反应导致细胞变性甚至死亡。综上所述，环孢菌素A 虽然可以对心肌产生保护作用，与此同时也具有一定的风险。

2.3 脑梗死 我国的调查数据显示，随着我国老龄化人口逐渐增多，脑梗死的发病率进一步上升［26］。在1992年Shiga 首次发现环孢菌素A 对脑缺血-再灌注有保护作用后，环孢菌素A 对脑梗的治疗作用成为研究的热点［27］。有人认为环孢菌素A 可以抑制细胞内黏附分子的表达，来达到调控炎症反应的目的［28］，也有人认为环孢菌素A 可以抑制神经元Caspase 的活性［29］，达到抑制细胞凋亡保护脑组织的目的。在探究环孢菌素A 对于脑缺血模型小鼠的治疗效果过程中，与对照组比较发现环孢菌素A 的应用对于小鼠的血脑屏障具有一定的修复功能也对脑水肿的情况有一定的缓解能力并能减少血管梗死的面积，从而能够恢复小鼠的神经功能，在一定程度上来说有改善预后的功能［30］。

现在已知环孢菌素A 对脑组织的保护作用有以下几种方式：①邓华江等［31］发现环孢菌素A 与Cyp-A结合后，通过PI3K-Akt 通路，下调MMP-9 蛋白表达水平，并上调Claudin-5 蛋白表达水平，进而使血脑屏障的损伤被修复。②在治疗脑缺血-再灌注的过程中，环孢菌素A 同样可以通过抑制mPTP 的开放来保护完整的线粒体结构，进而保护脑组织［30］。③环孢菌素A通过增强乳酸脱氢酶（LDH）的活性，使体内乳酸分解而得到清除，从而改善脑组织的乳酸中毒状况。但同时，也有研究表明，环孢菌素A 在治疗脑梗死的过程中具有神经毒性作用，可能与剂量呈依赖关系［32］。

3 小结

综上所述，环孢菌素A 作为主要的免疫抑制剂在临床中得到了十分广泛的应用，其在临床用于移植术后的常规给药可诱发心脑血管系统疾病的发生，如高血压、高血脂等。但是，也有研究表明环孢菌素A 对于冠心病、心肌梗死或脑梗死等各类缺血性心脑血管疾病具有很好的治疗作用，这些治疗作用的出现依赖于严格的给药时间、给药剂量以及不同的给药方式或者联合用药。所以，环孢菌素A 与心脑血管疾病之间的关系值得进一步深入研究，以期为临床用药提供理论依据。