原料药合成车间多功能化设计与注意事项

方贤罗

（北京四环科宝制药有限公司，北京 100070）

化学药品原料药行业作为我国制药业的战略支柱之一。指的是指工业生产中各种化学原料在一定条件下通过化学反应得到具有一定药效的产品，再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各种指标的原料药生产方法。经过几十年的发展，已经形成了完整的产业体系。随着我国工业化水平的不断发展，原料药行业也不断升级，整个行业朝着更为安全、环保和自动化，智能化方向发展，然而，由于制药行业的自身特点，很多企业不可避免地存在着品种多、规模小、生产工艺多变的特点，单品种生产线并不适合，多功能生产车间因其适用性广，操作灵活，很容易实现多品种之间的切换生产。因此多功能生产车间依然扮演着极其重要的角色。随着安全、环保等法规的不断提高，对多功能生产车间设计也提出了新的挑战。设计的优劣，对原料药厂家的生产至关重要。而车间布置是工艺设计中的重要部分，只有合理的工艺布置才能实现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境。

1 化学合成原料药工艺特点

化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得，或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得，一般要经过较多的合成步骤，生产周期长；生产过程中使用大量的有机溶解，易燃、易爆，生产过程种常会出现比较苛刻的条件，如高温、高压、超低温、高真空等工艺生产条件；对于原料药的精制、烘干及包装工序的环境至少满足D级[1—3]。特点总结为以下几点：

1）反应过程复杂，操作工序较多，设备台数较多。

2）一般使用大量酸、碱、有机中间体和有机溶媒，车间对防火、防爆、防腐等要求较高。

3）设备数量多，管道量大，需合理布置操作面。

4）尽量利用位能考虑物料的输送。

5）充分考虑危险工艺的布置。

6）原料药精烘包（精制、烘干、包装）岗位按GMP要求。

合成车间一般均由连续几步化学反应组成，其反应步骤有特定的顺序，反应过程也有繁简不同，另外合成车间设备多、管道多，并且生产过程自动化水平不高，仍以间歇手工操作为主，因此在车间布置时应充分考虑上述因素，进行合理布置。

2 化学合成原料药车间的工艺布局要求

工艺布局需要综合考虑安全、环保、经济、操作方便等因素，实现人、物分流；部分操作间的地、墙面应考虑防污、防腐蚀；根据物料性质和工艺要求，选择不同材质的设备；应尽量利用厂房的自然通风、自然采光；相似岗位集中布置，便于操作、维修保养等；最终的结晶、过滤、干燥、内包装岗位，需严格按照现行版GMP的要求设计[4]；车间布局还要满足各种设备的安装、更换及维修保养所符合要求的；最好能够预留一个相应的备用区，为将来可能的扩建和调整工艺流程做准备。

合成车间布置以满足工艺生产要求为前提，以工艺流程为基础，从利于生产操作和便于生产管理的角度出发，认真考虑功能性区域的划分及设备布置设计。

1）顺着工艺流程布置，使之上下纵横相呼应，确保水平方向和垂直方向的连贯性，尽量缩短物料运输路线，节约能源。

2）相同设备或同类设备、性质相似及联系密切的设备相对集中布置，以便于集中管理、统一操作，节约定员。

3）设备垂直方向布置不仅充分考虑人员操作台通道，还需考虑设备检修、物料运输所需运行空间。

4）厂房空间设计中充分考虑设备相关联的附属设备、管件的操作高度，还需考虑搅拌设备的安装检修高度。

5）公用物料、公用工程等各种管线相应集中布置。

6）对于车间内精烘包岗位，按GMP要求，根据不同剂型对原料药的不同洁净等级要求设控制区、洁净区，布置于此区域的设备。

7）从工艺生产流程及生产管理角度出发按生产区划分车间不同分区。

3 化学合成原料药车间建筑的布局形式

化学合成原料药车间的总体布局形式必须满足GMP的要求。单层、多层、局部多层等不同形式的厂房有不同的布置形式和要求[5]。

3.1 单层厂房

单层厂房布局应包括在A级和B级隔间以及弹出式布局中，以便根据工艺流程和设备空间的不同要求在一个房间内安排多层操作。车间的高度取决于加工设备的垂直布置要求和起重设备的起重要求；测量时应考虑设备的水平布置要求和采暖照明要求[6]。对有防爆岗位的甲乙类厂房宜采用单层厂房，车间内可设置操作台来满足工艺设备的位差要求。厂房高度重视设备在垂直方向的布置要求而定，层高多为10.0~12.0m；跨度应考虑自然通风和采光要求。

3.2 多层厂房

对于工艺流程长、产量高的生产规模大的化学合成原料药厂，以及对工艺和设备有特殊要求的，可以采取多级车间，但一般不超过四层，良好的安排和弹出窗口。A、B 类型的生产过程应安排在车间的最后或顶部。对有防火防爆要求的甲乙类生产工序布置在车间端头或顶层。

3.3 局部多层

这样的布置既兼顾了防爆生产空间的单层布局要求，又减少了车间的占用空间，提高了空间利用效率。当然，单层厂房布局应以A类和B类分类和单层厂房为基础，工艺和支撑区域可以采用多层设计思想，例如干燥和包裹。这种布局形式也有利于样本设计和布局思想的整合。对有防爆要求的甲乙类生产工序采用单层，对精烘包工序或辅助生产区采用局部多层设计；此种布置既有防爆生产区单层布置的优点，同时也可尽量减少车间占地，增加厂区土地利用率。

不论单或多层，厂房总宽度一般控制在16~18m，不宜超过22m，否则影响自然采光与自然通风。厂房长度可根据需要确定，但根据框架形式按规定设置伸缩或沉降缝。对于有净化空调要求的厂房，应严格控制层高，操作室净高一般在2.6~3m，以利节能。

合成车间一般为框架钢筋混凝土结构，以适应产品更换或工艺技术路线、设备的革新与改进，以及随之的布局调整的需要。

4 化学合成原料药车间布局设计时的注意事项

4.1 建筑形式

化学合成原料药车间的建筑形式，可根据当地土地规划要求，结合产品工艺选择单层、多层或局部多层结构。有分层操作设备岗位，设备不宜穿楼板设置，应在同层操作，设备下设操作台。

4.2 分区布局

化学合成原料药车间应按照生产要求设置不同功能的区域并带有物理隔断，以防止交叉污染，如合成区、干燥区、物料存放区、器具暂存区、备品备件区等[7]。车间动力区（泵房、配电室、蒸汽分配室等）贴近负荷中心，有利节能；车间内的行政区应设置于车间的端头，包括更衣、休息、洗涤等；

4.3 工艺分类

从安全角度可以把化学反应工艺分为一般化工工艺和重点监管危险化工工艺。①对于一般化工工艺，可在选择较大的房间或某些地方制备。②对危险化学品状况进行彻底检查，应在操作、施工、通风和防火等方面进行专门设计。例如，在硝化过程中，大部分硝化反应发生在不同的相中，这可能会产生大量的局部热量，从而可能导致损坏或爆炸。硝化剂流量、硝化反应器压缩，连接冷却水喷射泵组件，硝化反应器设置紧急停机系统。硝化反应器超标或混合系统出现故障，可在停止进料时自动启动。分离系统的温度与加热和冷却相结合。当温度达到极限时，可以防止加热，可以快速完成。硝化反应系统必须配备吹泵管和应急排放系统。这类工艺可以与一般化工工艺放在同一建筑物内，但必须是独立操作间并设防爆墙隔离，也要满足泄爆要求，引入远程控制系统[8]。

4.4 设备布置

大型反应罐可设整体操作台，以方便操作，附属设备，如高位罐、冷凝器等可以设置局部二层平台。反应罐之间留出足够的距离，方便操作和维修。小型设备推荐引入一体化模块反应装置。溶剂回收套用推荐超重力精馏设备，以利于节省空间。洁净区内优先考虑四合一设备，可以避免人员干预或物料暴露带来的污染风险[9]。

4.5 物料输送

液体物料使用管道化泵输送，避免人工搬运、称量（如需精准计量，可设称重模块），避免使用真空上料，以减少物料暴露、挥发，尽可能地减少无组织排放；固体物料采用密闭手套操作箱，实现无尘化 操作[10]。

5 安全方面

1）安全隐患区、有毒区和危险区应当分别划定，采取防护措施，满足安全生产要求。必须考虑严格的隔离、防护措施，应避开人流较集中的区域，并设置缓冲区域防止事故蔓延。

2）有机废气收集处理设备、电气开关等应选用防爆型，有机废气管道应采取静电接地、跨接措施，管道不建议选用玻璃钢、PVC等不易导除静电的材质。有爆炸危险的工序最好布置在厂房的顶层或一端，同时按规范要求设置安全出口。

3）将易燃、爆炸物和有毒气体并与其他区域隔离的区域有爆炸墙。设置可燃、有毒气体探测器，室内探测器与事故排风联锁。设置人体静电消除装置。在不严重影响工艺流程的条件下，尽量相对集中布置，控制面积，并按规范设置泄爆窗；有爆炸危险的工序最好布置在厂房的顶层或一端，同时设按规范要求设置安全出口；泄压面的设置应避开人员集中的场所和主要交通道路。

4）将有空气纯度要求的干燥区、干燥区与复合反应相严格隔离，保证生产环境的清洁要求，应按工艺流程的需要进行分割，一般分为重结晶、分离室、干燥室、包装室、暂存室，以及人员和物料净化室及通道等。这些用室功能和作用不同，但要相互呼应成为一体，也要方便与上一个工序的联系和交接。

5）将有安全隐患或有毒、有害的车间输水罐和车间外的旋转罐采取同样的保护措施，如在罐内安装氮气保护系统，并连接车间检查系统，以防止出现故障，防止发生液体从中泄漏引起火灾爆炸，对人体造成伤害的有毒水渗漏；对低温液体贮罐、高温液体贮罐采取夹套冷却系统和贮罐顶部喷淋系统等相应的保温、控温防护措施。

6）为高压安全配备的反应罐和气体容器必须采用特定的制造方法，以满足安全生产的要求。使用腐蚀性介质的岗位，应加强尾气吸收，并考虑相应设施所占有的空间位置。

7）生产车间内加强物料管理，严禁超期、超量存放，严禁存放与本单位无关的危废和非危废物品，并充分利用车间的自然通风和自然采光；产生噪声、放热等岗位宜邻外墙布置。

8）生产车间是经常接触有毒、锈蚀区域，应包括洗眼器、淋浴等防护措施，淋浴、洗眼器服务范围不超过15m。

9）应结合生产工艺特点，尽量采用自动化控制系统，减少人工操作所带来的风险，对于实现自动化系统较为困难的应尽量采用机械化代替人工操作。

10）北方地区要注意冬天防冻，以免设备、管道等冻裂而发生安全事故。车间布置必须满足现行有关防火防爆、消防、配电等方面的规范和规定。

6 环保方面

1）废气不应直接排放至车间或大气中，应有效收集，通过采取低温冷凝措施后加以回收再利用，最后进入尾气处理系统，做到达标排放。

2）固、液废主要为釜残、冷凝液、滤渣、污水处理站污泥、蒸盐釜污盐、布袋除尘器回收粉尘等，应分类收集，交给有资质的企业处理。

3）污水主要为纯水制备浓排水、生产工艺排水、循环冷却水排水、真空泵排水、碱液喷淋塔排水、洗釜及地面擦洗排水、化验水、生活排水等，应通过管道输送至污水处理站处理，处理合格后排放至园区污水管网，交给园区进行二次处理。

7 结语

多功能化学合成原料药车间是一种可实现多品种、多工艺生产的灵活性综合车间，因其适用性广，操作灵活，很容易实现多品种之间的切换生产，现阶段依然扮演着极其重要的角色。目前有两种设计思路：

1）虽然种类和方法很多，但化学反应（如硝化、酯化、卤化等）和单元功能（如萃取）相似，因此，在设计多化学合成的制药车间时，不应局限于特定的生产类型和规模应选择不同要求和材料的设备。

2）根据产品计划和规模，选择一套或多套加工设备，实现多种生产类型。每次更换不同型号时，必须根据生产工艺和其他要求对设备和管道进行重新调整和组装。除了一定要按时完成生产工艺，还要充分考虑生产车间完成工艺的生产灵活性以及生产经济性。对于有洁净要求的岗位，尽可能选择密闭设备操作，以减少人工干预和物料暴露带来的污染。

在满足现行国家技术规范的前提下，设计人员应充分考虑不同工艺、设备配置、市场需求和企业之间的密切关系。给出最佳的设计方案。真正实现“清洁生产”“达标排放”“节能减排”。总之，生产工艺操作对布局和设备布置提出基本要求，正确的工艺布置又为合理的建筑结构提供可靠的依据。只有根据生产工艺流程才能做出合理的工艺布置，只有掌握布置基本原则及注意事项，布置也才能为车间创造良好环境。