子宫浆液性癌的分子学特征及靶向治疗研究进展

谢云凯，孔为民

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，子宫浆液性癌（uterine serous carcinoma，USC）是子宫内膜癌中一种特殊病理类型。USC 发病年龄较子宫内膜腺癌更晚，其发病与雌激素作用并无明确相关性，且很少伴有肥胖、高血压、糖尿病、未产和延迟绝经等高危因素。USC 虽相对少见，约占总体子宫内膜癌病例的5%[1]，但其恶性程度高，侵袭性更强，临床上该类患者子宫外转移的发生率较高，即使在没有深肌层浸润的情况下也可能出现淋巴脉管浸润（lymph vascular space invasion，LVSI）和子宫外播散，Ⅲ～Ⅳ期USC 患者约占37%～55%[2]，总体5 年生存率仅为18%～27%[3]。目前，临床上对该病的治疗缺乏突破性的进展[4]。USC 的分子学特征与子宫内膜腺癌存在显著差异，现对USC 的分子特征及其靶向治疗研究进展进行综述。

1 概述

USC 是子宫恶性上皮性肿瘤的一种特殊病理类型，根据2020 年世界卫生组织对子宫内膜癌的病理分型[5]，子宫内膜恶性肿瘤可分为子宫内膜样癌非特指型、浆液性癌非特指型、透明细胞癌非特指型、未分化癌非特指型、混合细胞癌、中肾腺癌、鳞状细胞癌非特指型、黏液性癌肠型和癌肉瘤非特指型。有假说认为，USC 起源于子宫内膜腺体异型增生导致的子宫内膜上皮内癌（endometrial intraepithelial carcinoma，EIC）[1]。USC 的诊断主要依靠影像学检查及病理检查，USC 初始治疗同样以全面的子宫内膜癌分期手术为主，术前行胸部/腹部/盆腔增强CT或盆腹腔增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）-CT 等影像学检查及糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）检测等评估病变范围及子宫外转移情况，术中行腹水细胞学检查、切除大网膜或行大网膜和腹膜活检，晚期患者行肿瘤细胞减灭术，术后给予个体化的辅助治疗措施[6]。

2 USC 的分子学特征

2013 年美国癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）根据子宫内膜癌基因图谱将子宫内膜癌分为DNA 聚合酶ε 的催化亚基（catalytic subunit of DNA polymerase epsilon，POLE）超突变型、微卫星不稳定高突变型（microsatellite instability hyper mutated，MSI-H）、低拷贝数（copy number-low，CN-L）型和高拷贝数（copy number-high，CN-H）型，其中CN-H 型子宫内膜癌以USC 为主[4]。

USC 特征性的突变主要包括P53 基因突变、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因过表达、PIK3CA 突变或扩增、F-box/WD 重复序列蛋白7（F-box and WD repeat domain containing 7，FBXW7）突变、蛋白磷酸酶2 支架亚基（protein phosphatase 2 scaffold subunit alpha，PPP2R1A）突变和细胞周期蛋白E1（Cyclin E1，CCNE1）扩增等[4]。①TP53 是一种抑癌基因，该基因在细胞周期及凋亡启动中发挥重要作用，因此许多恶性肿瘤伴有TP53 的突变。在子宫内膜腺癌中仅有约10%的病例存在TP53 的突变[7]，而约80%～90%的USC 患者存在TP53 突变，其中超过半数为错义突变，并可行免疫组织化学检查发现TP53 的过表达[8]。②HER2 具有酪氨酸激酶活性，在组织发育中起重要作用，是胚胎发育所必需的基因。在正常成年人机体组织中，HER2 通常低表达或不表达，HER2 的过表达往往会引起正常生物学功能的紊乱。最近研究显示，约26%的Ⅰ期USC 患者存在HER2 基因的过表达，而USC 患者中HER2 基因阳性与较短的无进展生存期（progress free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）有关[9]。③磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）通路在细胞生长、发育、分裂、分化和凋亡等过程中发挥重要作用，与肿瘤的发生、发展密切相关，同时也是抗肿瘤类靶向药物研发的重要靶点[10]。在USC 中常可见PI3K通路相关基因的突变，在约30%～60%的USC 肿瘤细胞中可见编码PI3K 的α 催化亚基的PIK3CA 基因的突变或扩增[11]。④FBXW7 基因又称人类细胞分裂控制蛋白4（human cell division control protein 4，hCDC4），该基因所编码的蛋白为SCF（Skp-Cullin-F-box）型泛素连接酶的靶蛋白识别成分，其底物包括CCNE1、c-myc 等原癌基因，FBXW7 突变和缺失则引起相关基因的积累，进而加快癌细胞增殖[12]。而在USC 中，约20%的患者存在FBXW7 基因突变[13]。⑤同源重组修复是细胞进行DNA 修复的重要过程，该过程依赖同源重组（homologous recombination，HR）基因的调控。此外，基于大样本量USC 病例的TCGA数据库的分析显示，USC 普遍存在细胞周期失调相关的mRNA 的改变，包括CCNE1、原癌基因c-myc和细胞周期依赖性激酶抑制剂2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）基因等[13]。这些基因在细胞周期调控中发挥着重要作用。

3 USC 的靶向治疗进展

3.1 HER2 的靶向抑制剂鉴于HER2 基因在USC肿瘤细胞中的过表达及其对患者预后的影响，靶向HER2 通路的药物包括曲妥珠单抗（Trastuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等已经被应用于USC 的治疗研究中。在一项Ⅱ期临床试验中，与采用紫杉醇+卡铂化疗方案的HER2 过表达的晚期USC 患者相比，采用曲妥珠单抗+卡铂/紫杉醇联合治疗方案的患者PFS 获益更大（17.9 个月vs.9.3 个月）[14]。而在另一项研究中，加用曲妥珠单抗的HER2 突变的晚期复发USC 患者较单用紫杉醇/卡铂化疗方案患者OS更长（29.6 个月vs.24.4 个月）[15]。因此美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐HER2 阳性的晚期或铂敏感复发的USC 患者首选卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗方案[6]。

其他尚在研究中的HER2 新型靶向药物包括曲妥珠单抗-药物共轭物（Trastuzumab emtansine，TDM1）、曲妥珠单抗-多卡霉素耦连物（Trastuzumab duocarmazine，SYD985）和阿法替尼（Afatinib）等。TDM1 是曲妥珠单抗通过硫醚键与微管抑制药物结合形成的单抗药物，体外研究发现在HER2 过表达的USC 中T-DM1 可抑制肿瘤细胞增殖活性[16]。SYD985是一种曲妥珠单抗与多卡霉素（Duocarmycin）耦联的HER2 靶向抗体-药物结合物，在HER2/erb-b2 受体酪氨酸激酶2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）表达的USC 细胞的体外实验中，该药物表现出了较曲妥珠单抗更强的抗肿瘤活性，该研究显示SYD985 的效力是T-DM1 的10～70 倍[17]。阿法替尼是另一种HER2 通路阻断剂，与靶向细胞外受体结构域的HER2 靶向药物不同，阿法替尼通过共价结合细胞内ErbB1、ErbB2 和ErbB4 的磷酸化位点，并抑制ErbB3 的转磷酸化。在伴有HER2 扩增的USC的体外和体内试验中表现出显著的抗肿瘤活性[18]。目前阿法替尼针对HER2 阳性USC 的Ⅱ期临床试验正在进行中（NCT02491099）。另一种对HER2 和HrbB1 通路具有广泛抑制作用的靶向药物奈拉替尼（Neratinib）在体外研究中也表现出对USC 较强的抗肿瘤活性，但目前尚无相关临床研究结论。

HER2 抑制剂的应用可能是针对USC 的另一种有效的治疗方案，在对USC 细胞的体外研究中，帕妥珠单抗可显著增加曲妥珠单抗所诱导的抗体依赖的细胞毒性，可能成为晚期、复发或难治性USC 患者的一种新的治疗方式[19]。

3.2 免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗目前，免疫检查点抑制剂已在MSI-H 子宫内膜癌中表现出疗效[20]，但在USC 的治疗中疗效不佳，现有的临床研究中均未取得明确的获益[21]。而在另一项关于免疫检查点抑制剂与抗血管生成药联合应用的研究中，将程序性死亡1（programmed death 1，PD-1）抑制剂派姆单抗（Pembrolizumab）联合多激酶抑制剂乐伐替尼（Lenvatinib）应用于晚期子宫内膜癌的治疗，其中33 例USC 患者为错配修复正常（proficientmismatch repair，pMMR）。在所有pMMR/微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）型子宫内膜癌队列中，37.2%的患者存在客观缓解，完全缓解率为7.4%，约84%的患者肿瘤缩小，2 例USC 患者实现了病灶完全缓解，7 例USC 患者病灶减小50%[22]，该研究中展现了PD-1 抑制剂与乐伐替尼联合应用在非MSI-H 子宫内膜癌中的积极作用。乐伐替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）和干细胞因子受体（stem cell factor receptor，SCFR）等，目前已应用于肾癌、甲状腺癌和肝癌等肿瘤的治疗[23]，但其在Ⅱ型子宫内膜癌中的单药应用仍缺乏相关临床研究。

3.3 PI3K 通路抑制剂PI3K 通路在细胞生长、发育、分裂、分化和凋亡等过程中发挥重要作用，PI3K通路异常在恶性肿瘤和免疫失调中发挥着广泛的作用，目前多个PI3K 抑制剂已经获批用于乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗[24]。如前所述，USC 患者中存在大量PI3K 通路相关突变，使得PI3K/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路特异性抑制剂受到关注。在一项对子宫内膜癌细胞系进行的体外实验中，具有PIK3CA 和PTEN 突变的子宫内膜癌细胞系在PI3K 抑制剂GDC-0941 和mTOR 抑制剂西罗莫司脂化物（Temsirolimus）处理后增殖活性下降，表明了PI3K 抑制剂在USC 治疗中潜在的有效性[25]。但目前有限的临床研究未能证明PI3K 抑制剂或mTOR 抑制剂单药在USC 治疗中的有效性[26]。尽管如此，PI3K抑制剂也可能与其他靶向药联合应用来增强治疗效果，PI3K 抑制剂Taselisib 和HER2 抑制剂Neratinib联合治疗在所有临床前USC 模型中均可防止耐药性的发展，在对PI3K 或HER2 单药抑制剂耐药的USC 异种移植模型中，联合治疗可看到USC 模型中肿瘤实质的消退[27]。

3.4 多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP] 抑制剂目前临床上，PARP 抑制剂治疗对HR 基因突变的卵巢癌患者具有良好的治疗效果。对457 例USC 和1 537 例卵巢高级别浆液性癌（high-grade serous ovarian carcinomas，HGSOC）进行HR 基因分析发现，USC 和HGSOC 中至少有1个HR 基因突变的患者比例分别为16.85%和25.21%，USC 最常见的HR 基因突变是乳腺癌易感基因2（BRCA2，4.84%），HGSOC 为BRCA1（9.07%）[28]。鉴于PARP 在BRCA 突变卵巢癌治疗中的突破性进展，PARP 抑制剂可能也会使USC 患者获益，虽然有相关临床研究（NCT04080284）正在评估尼拉帕利（Niraparib）在晚期USC 患者维持治疗中的作用，同时几项奥拉帕利（Olaparib）为基础的治疗晚期子宫内膜癌的临床研究也在进行中（NCT03 660826;NCT03 951415;NCT03572478），但目前还没有相关临床研究结论。

3.5 其他靶向药物USC 中许多细胞周期失调相关标志物的改变可能是潜在的治疗靶点。一项关于小分子Wee1 抑制剂AZD1775 在USC 中作用的Ⅱ期临床试验报道了该药物的治疗效果，34 例患者中，1 例证实完全缓解，8 例证实部分缓解，1 例未经证实的部分缓解，其客观缓解率为29.4%[29]。Wee1 蛋白可抑制周期蛋白依赖性激酶1（cyclin dependent kinase 1，CDK1）和CDK2，进而影响细胞周期调控。同时，Wee1 作为细胞DNA 损伤修复的响应蛋白之一，对Wee1 进行靶向抑制可引起癌细胞DNA 损伤，因此Wee1 抑制剂与PARP 抑制剂的联合应用可能增强其抗肿瘤活性[30]。

综上，USC 是子宫内膜癌中恶性程度较高、预后较差的一种病理类型。传统的针对子宫内膜癌的治疗手段（如放化疗等）在USC 的临床治疗中并未取得突破性的进展，USC 患者整体预后仍然较差，因此，靶向治疗有望成为USC 治疗的新突破。随着分子生物学的发展以及对子宫内膜癌的分子学特征认识的不断深入，分子特征开始在子宫内膜癌的临床诊疗中发挥重要作用。USC 在生物学表型及分子学特征上与子宫内膜腺癌均存在显著差别，目前研究已经发现USC 存在多种特征性的基因突变。目前，多种针对USC 特定分子通路改变的靶向药物正在应用于USC 的基础和临床研究中，包括HER2 抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗血管生成治疗、PI3K 通路抑制剂和PARP 抑制剂等多种靶向药物已在USC体外实验研究中取得了较好的效果，同时部分药物也被应用于USC 的临床研究中。由于临床上USC 相对少见，目前尚缺乏多中心随机对照研究为靶向药在USC 中的疗效提供有力的证据。相信随着USC 相关的新的靶点的探索以及药物相关的基础及临床研究的开展，USC 的治疗将取得突破性进展。