胰胆反流的临床分型及治疗

2023-01-03张诚杨玉龙

肝胆胰外科杂志 2022年5期

张诚，杨玉龙

（同济大学附属东方医院胆石病中心，上海 200120）

胰胆反流（pancreaticobiliary reflux，PBR）是指由于胆管或胰管括约肌发育不良、功能障碍或缺失，壶腹隔膜缺失或功能缺陷，共同通道堵塞、狭窄、过长或壶腹括约肌舒张功能障碍，因而发生的胆汁和胰液异常流动的病理现象，包括胰液-胆汁反流、胆汁-胰液反流以及胆汁-胰液相互反流三种模式[1]。PBR常见于胆胰管合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM），MRCP、ERCP及胆道造影等影像学技术显示主胰管与胆总管在十二指肠壁外高位汇合，Oddi括约肌失去对汇合部的控制，进而发生胰液胆汁逆流，这属于一种先天性胚胎发育畸形。PBM于1969年由Babbitt等[2]首次报道，1994年日本胰胆管合流异常研究会确定了PBM诊断标准[3]。此外，国内外学者发现解剖上胆胰管正常汇合情况下也能存在PBR现象，称之为隐匿性胰胆反流（occult pancreaticobiliary reflux，OPBR），其诱发胆胰疾病的病理改变与PBM一致[4]。为了达到PBR的精准化治疗，我们以胆胰管汇合部解剖为基础，综合PBR的影像学、内镜及胆汁淀粉酶等诊断标准，将PBR分为高位胆胰合流异常（high pancreaticobiliary maljunction，HPBM）、低位胆胰合流异常（low pancreaticobiliary maljunction，LPBM）及OPBR三种类型[5]，并对其定义、诊断标准及治疗方法进行论述。

1 胆胰管汇合部解剖及生理基础

按照发生部位，PBR 属于胆胰管汇合部疾病（confluence disease of pancreaticobiliary ducts，CDPBD）。胆胰管汇合部（confluence of pancreaticobiliary ducts，CPBD）是指胆总管末端、主胰管开口及十二指肠乳头之间的区域，包括胆总管括约肌、主胰管括约肌、壶腹部括约肌及胆胰隔膜组成的Oddi括约肌（sphincter of Oddi，SO），以及SO内部的胆汁流出道、胰液流出道及胆胰共同流出道[6]。除PBR之外，CDPBD还包括十二指肠乳头炎、十二指肠憩室、Oddi括约肌功能障碍、肠胆反流等[1]。上述部分疾病互为因果，两种或多种疾病共存，影响着胆汁和胰液的排泄[7]。

CPBD起源于人胚前肠，在人胚发育第4周，前肠末端腹侧壁向外长出囊状的肝憩室，其尾部伸长形成胆总管，前肠背腹两侧则各伸出一个芽突，形成背胰和腹胰。胚胎第7周，腹胰管与背胰管汇合形成主胰管，并与胆总管汇合，开口于十二指肠主乳头，形成胆胰管汇合部。CPBD主要是通过SO的紧张性和时相性收缩，来维持胆胰系统正常的生理功能[8]。其中SO的紧张性收缩能维持胆道及胰管的密闭性，防止肠胆（胰）反流及细菌的逆行；时相性收缩不仅能辅助维持SO的基础压，调节胆总管和胰管的压力，还能通过不间断地收缩和舒张排出胆胰流出道内的小结石、组织碎片和细菌，保持胆胰流出道的通畅性和相对无菌状态。

2 PBR的胆胰管汇合部解剖及临床研究

胆汁和胰液属于牛顿流体，生理状态下经胆汁流出道和胰液流出道进入胆胰共同流出道，在共同通道内混合后排入十二指肠。牛顿流体具有流速和流向两个特性，其中流向不仅受到CPBD中SO的控制，还与胆胰流出道有关，其影响因素包括胆胰管高汇合位置、胆管或胰管括约肌功能、壶腹隔膜功能、胆胰流出道长度及内径。

PBM是PBR的典型代表，属于一种先天性胚胎发育畸形。由于主胰管与胆总管在十二指肠壁外高位汇合，汇合处的胆管或胰管无括约肌包裹，仅十二指肠壁内段的共同通道存在括约肌。CPBD缺少完整SO的控制，壶腹部括约肌在收缩状态下，胆汁和胰液的相互混合并逆流进入胆管或胰管。PBM一般分为三型：Ⅰ型（B-P型），即胆总管在十二指肠壁外汇入主胰管；Ⅱ型（P-B型），即主胰管汇入胆总管；Ⅲ型（复杂型），即胆胰管异常合流的同时合并副胰管的存在且显影。其中Ⅰ、Ⅱ型根据胆胰管共同通道是否扩张又分为a、b两种亚型，扩张为a亚型，无扩张为b亚型。超声和CT诊断PBM的阳性率较低，MRCP仍是目前诊断PBM的首选诊断方法。胆胰管汇合位置较低或接近十二指肠壁，共同通道内液体容积率较低时，MRCP也难以清晰显示PBM。有创的ERCP及胆道造影可以清晰显示胆胰管汇合的关系、共同通道长度及胰管形态，发现大部分PBM[9]。

过长共同通道上的壶腹部括约肌在收缩状态下会增加胆汁及胰液流出的阻力。如果胆胰管汇合处以上的胆管或胰管括约肌缺失、过短、萎缩或功能障碍，尤其是胆总管或胰管扩张时，胆管或胰管括约肌的紧张性收缩不能维持胆道及胰管的密闭性，则可能发生PBR。生理状态下成人共同通道长度平均为5 mm，直径为1～4 mm。胆胰管共同通道长度异常是诊断PBM的关键性指标，诊断标准不一，包括共同通道≥15 mm，或≥12 mm，或≥8 mm，或≥5 mm，呈逐渐缩短的趋势。目前研究认为共同通道长度＞6 mm SO将失去对胆管及胰管密闭性的控制或控制能力受限，因此日本胰胆管合流异常研究会将成人共同通道长度＞6 mm作为PBM的参考标准[10]。

壶腹隔膜是胆管开口和胰管之间纵行肌束形成的菲薄的扇形肌膜组织，具有“活瓣”作用。当胆汁向胰管流动时，壶腹部隔膜被推动并关闭胰管口，当胰液流向胆汁时则关闭胆管开口，因此壶腹部隔膜具有预防OPR的功能[11]。生理情况下，胰管内压高于胆总管内压，如壶腹部隔膜缺失、萎缩或功能不全，可引起胰液胆管反流。胆囊收缩或腹压增加时，胆总管压力升幅大于胰管，最终导致胆总管压力大于胰管，而发生胆汁胰管反流。

此外，解剖上胆胰管汇合及共同通道长度正常的情况下存在胆汁淀粉酶升高及胆道造影胰管显影，提示存在PBR现象，称之为OPBR[12]。OPBR发病较为隐秘，影像学诊断阳性率则较低，胆汁淀粉酶（bile amylase，BA）升高是其诊断的金标准，但是OPBR目前仍缺乏统一诊断标准。Sai等[13]及Horaguchi等[14]关于OPBR的临床研究以BA大于10 000 IU/L为标准，Sakamoto等[15]则是以BA大于血清淀粉酶（serum amylase，SA）上限值215 IU/L为标准。BA主要来源肝脏分泌的SA、胆管及其周围胰腺外腺体分泌的淀粉酶、胰液或肠液反流的淀粉酶。大多数研究者认为由于胆管及其周围胰腺外腺体淀粉酶分泌量有限，无肝脏及肠（胰）胆反流疾病的前提下BA水平几乎等于SA，BA大于SA上限值可以作为OPBR的诊断标准。有关胆囊切除标本的临床研究显示，良性胆囊疾病OPBR发生率为84.2%，慢性胆囊炎为94.1%，胆囊癌者则高达100%；胆囊结石患者OPBR发生率为83.5%，无结石患者仅有6.1%[16-17]。多中心大样本的研究显示OPBR的自然发生率为5.5%[14]。与PBM不同，OPBR的发生机制较为复杂，其解剖基础是：（1）存在共同通道；（2）胆管或胰管括约肌发育不全或功能障碍；（3）壶腹隔膜缺失或功能缺陷；（4）共同通道堵塞、狭窄或壶腹括约肌舒张功能障碍[18]。

3 PBR的病理改变及相关疾病

PBR引起的胆胰疾病的发生主要与胰酶相关。胰液中胰酶成分较为复杂，主要包括淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶等，其中淀粉酶、脂肪酶和核糖核酸酶为活性酶，其他的胰酶则以酶原形式存在。PBR过程中，胰酶原被胆汁激活形成具有活性的弹性蛋白酶、磷脂酶A2、核酸水解酶、血管舒缓素等。上述活化的胰酶可引起胆胰管黏膜组织、细胞、蛋白质、DNA及RNA的损伤。其中胆总管上皮弹力纤维断裂及胆总管高压可引起胆总管囊性扩张。胆胰管黏膜组织的炎症反应，可诱发急慢性胆囊炎、胆管炎及胰腺炎，受损的胰管黏膜能促进蛋白栓及胰石的形成，胆囊黏膜会增加胆汁黏蛋白和白蛋白的分泌，改变胆囊胆汁成分并延长成核时间，最终形成胆囊结石。细胞的损伤可引起黏膜的不典型增生，DNA的损伤可导致突变的发生，大量的临床病理学研究证实PBR可以引起胆道系统的慢性炎症以及黏膜的增生、化生、异型性增生等恶性改变，最终导致胆囊腺肌症、胆囊癌及胆管癌的发生[13]。

4 PBR的临床分型

4.1 高位胆胰合流异常（HPBM）

HPBM即临床常见的PBM，是指胆管括约肌和胰管括约肌在十二指肠壁外提前汇合的先天解剖性畸形，MRCP可观察到汇入部位及角度，其诊断标准及分型同PBM。由于主胰管与胆总管在十二指肠壁外高位汇合，汇合处的胆管或胰管无括约肌包裹，在胰管和胆总管压力差的作用下，高浓度的胰液容易反流入胆总管及胆囊，容易诱发胆囊癌及胆管癌。

4.2 低位胆胰合流异常（LPBM）

LPBM是指胆管括约肌和胰管括约肌在十二指肠壁内或十二指肠腔内汇合，共同通道过长的先天解剖畸形，MRCP难以观察汇入部位。其诊断标准为：（1）胆道造影、MRCP、十二指肠镜等检查证实胆管括约肌和胰管括约肌在十二指肠壁内或腔内汇合；（2）成人共同通道长度＞6 mm、小儿＞5 mm，或者壶腹部收缩端完全处于胆胰汇合部的远端；（3）BA大于SA上限值110 U/L。LPBM患者胆管括约肌和胰管括约肌、壶腹隔膜及壶腹部括约肌均存在。由于共同通道过长或收缩端完全处于胆胰汇合部的远端，形成胆胰流出道高压，胰液及胆汁先进入共同通道，再反流入胆管或胰管。如果同时存在胆管或胰管括约肌发育不全或功能障碍、壶腹隔膜缺失或功能缺陷、共同通道堵塞、狭窄、壶腹括约肌舒张功能障碍，则更易发生PBR。

4.3 隐匿性胰胆反流（OPBR）

OPBR是指解剖上胆胰管汇合正常的情况下会发生PBR的现象。其诊断标准为：（1）胆道造影、MRCP、十二指肠镜等检查证实胆管括约肌和胰管括约肌在十二指肠壁内或腔内汇合；（2）成人共同通道长度≤6 mm、小儿≤5 mm；（3）BA大于SA上限值110 U/L。虽然汇合位及共同通道长度均正常，胆管括约肌和胰管括约肌、壶腹隔膜及壶腹部括约肌解剖结构均存在，而SO可能存在结构及功能上的异常。临床中，OPBR往往与DP、PAD、SOD同时存在，上述CDPBD可引起胆管或胰管括约肌收缩功能障碍，壶腹部括约肌因充血水肿、慢性增生或开口狭窄，导致胆胰共同流出道狭窄，胆汁及胰液流出受阻，出现PBR。

5 PBR的临床治疗

5.1 高位胆胰合流异常（HPBM）

HPBM的主要病因在于胆胰管在十二指肠壁外高位汇合，目前对HPBM的治疗意见统一中存在争议：临床认为胆总管囊肿属于癌前病变，对于合并胆总管囊肿的HPBM患者，完全切除扩张的胆管、封闭胆总管残端、肝管空肠Roux-en-Y吻合的胆胰分流术已经成为治疗HPBM的标准术式；对于无胆管炎、胰腺炎等的非胆总管扩张型HPBM，胆囊癌发生率高达51.1%，胆管癌发生率较低，即使未发生胆囊肿瘤迹象，也一致建议预防性行胆囊切除术。无胆管扩张型PBM是否需要同期行肝管空肠Rouxen-Y吻合，仍存在争议：支持者认为胆囊切除术后PBR依然存在，此类患者仍存在胆管癌的风险，而且明显高于一般人群的胆管癌发生率；反对者则认为PBR虽然存在，但是致癌物不会在胆总管内淤积，可迅速排入十二指肠内，而且无扩张的胆管行胆肠吻合术存在胆漏、吻合口狭窄、肠胆反流、肝内胆管结石及反流所致胆管癌等并发症的风险，因此胆囊切除术后密切观察病情变化即可。笔者认为，对于无胆总管扩张的HPBM患者，可先行内镜下乳头括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST），缩短流出道长度，进一步降低活化胰酶的淤积，降低胆道系统疾病的发生率[19]。

5.2 低位胆胰合流异常（LPBM）

LPBM的主要原因在于共同通道过长，EST可以扩大乳头开口，缩短流出道长度，解除流出道梗阻，保持胆汁及胰液的通畅引流，是治疗胆胰疾病的重要方式。通常EST分为大、中、小切开，以不超过缠头皱襞、切开缠头皱襞、达到口侧皱襞为标准。作为有创性的检查及治疗措施，EST切开长度取决于乳头形态、结石大小及切开目的。如果过度切开壶腹部括约肌，甚至破坏胆管或胰管括约肌，势必引起肠胆（胰）反流的发生；壶腹部切开不足，导致共同通道残留过长，则起不到通畅引流及终止胰胆反流的作用。针对LPBM患者共同通道过长的问题，应实施内镜下壶腹部括约肌切开（endoscopic ampullary sphincterotomy，EAST），即限制性EST，仅切开壶腹部括约肌，使乳头呈现“哆开”状，且缩短胆胰共同通道长度至6 mm即可[20]。EAST未破坏胆管括约肌、胰管括约肌及胆胰隔膜，且最大程度地保留了壶腹部括约肌的功能。

5.3 隐匿性胰胆反流（OPBR）

OPBR的主要原因在于胆胰流出道的结构及功能问题导致的狭窄或梗阻，可实施内镜下胆胰分流术（endoscopic pancreaticobiliary separation，EPBS），即精准EAST，逐步切开壶腹部括约肌至胰管括约肌开口显露，且开口呈“哆开”状态，共同通道残端长度小于乳头切口长度的一半[21]。与EAST不同，OPBR患者胆管括约肌和胰管括约肌较完整，EPBS仅保留1/3以内的壶腹部括约肌功能，最大程度降低PBR的发生。