巴瑞替尼治疗进展期白癜风疗效分析

李子航 王 睿 张 昕

解放军总医院第一医学中心皮肤科，北京，100853

白癜风是一种常见的病因不明的色素脱失性疾病。发病机制复杂，尚缺乏安全有效的治疗。目前主要治疗手段，包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂和光疗，作用十分有限[1-3]。而长期应用糖皮质激素的不良反应，和儿童处于生长发育阶段的矛盾，使得家长们对于糖皮质激素(以下简称激素)治疗的意愿和依从性很低。同时，长期治疗、疗效不确定性以及频繁复发，又可严重影响患者的生活质量和心理健康[1]。因此，临床上很有必要探索安全有效的新型药物。

从自身免疫理论出发，白癜风与斑秃、类风湿性关节炎、特应性皮炎、斑块型银屑病等其他自身免疫性疾病存在共同发病机制，即均有IFN-γ的参与，有的甚至涉及CD8+T细胞依赖性细胞因子活性，这为白癜风的治疗打开了新思路。比如，包括鲁索替尼、巴瑞替尼在内的Janus激酶(Janus kinase，JAK)抑制剂，分别在用于治疗斑秃、类风湿性关节炎时出现患者色素脱失斑复色的意外发现[3]。另外，白癜风的光疗类型主要是308 nm准分子激光与NB-UVB。二者对比，前者特点是可以对病灶进行选择性治疗，使白斑周围健康的皮肤免受辐射。对于患儿，308 nm准分子激光还颇具优势，即不会因在幽闭的NB-UVB治疗环境中独处而恐惧[4]。为研究巴瑞替尼对白癜风治疗的疗效，我们收集了解放军总医院第一医学中心皮肤科2021年4月至2022年3月因系统激素治疗无效或拒绝使用糖皮质激素而接受巴瑞替尼治疗，同时自由选择308 nm准分子激光联合治疗的病例。现将本前瞻性研究的疗效评价报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例选择 选择2021年4月至2022年3月，应用系统激素治疗方式无效或拒绝使用激素而选择巴瑞替尼治疗满6个月的白癜风患者作为研究对象。其中，男3例，女5例，年龄范围为10～40岁，小于12岁的患儿3例，患者平均年龄为21.38岁。治疗前病程为7～180个月，平均47.38个月。色素脱失区分布于面颈部、躯干、四肢和肢端，其中面颈部皮损6片，躯干皮损14片，四肢皮损31片，肢端皮损17片。7例患者自由选择308 nm准分子激光联合治疗。同时，为了疗效评价精确，本研究选取的患者，均无家族史，临床分期均处于进展期，分型以散发型为主。见表1。

表1 巴瑞替尼治疗8例白癜风患者临床资料

1.1.2 纳入标准 所有患者均已明确诊断为白癜风；患者曾接受过较长期的系统激素治疗，但效果欠佳，或拒绝使用激素；常规检查提示肝肾功能未见异常；患者同意选择该治疗方法。

1.1.3 排除标准 妊娠期、哺乳期、精神疾患等特殊群体，无法配合治疗者；依从性差，未能规律服药者；罹患梅毒、艾滋病、肝炎以及结核等感染者；患有其他严重系统疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 巴瑞替尼片(LillydelCaribe,Inc，批准文号：H20190039)2 mg日1次口服(若体重≥70 kg者，则调整为4 mg)，以及自由选择308 nm准分子激光2～3次/周(其中4例患者接受“不规律”光疗当地疫情受影响时曾暂停光疗，无疫情期间，保持最少2次/周。部分患者无法追溯具体光疗停用时间；3例患者接受“规律”光疗，保持2～3次/周；仅有1例病例未使用光疗)，并辅以心理缓解、合理睡眠、营养膳食的建议。

1.2.2 观察指标 采用前瞻性分析的方法，对该8例患者的专科病历、图片资料、实验室检查结果进行分析。临床分期、分型以及严重程度评级参考中国中西医结合学会的《白癜风诊疗共识(2021版)》[5]。患者每月复诊1次，治疗3个月、6个月后判定疗效。所有患者疗效评价由2位医师共同完成，疗效判定依据为《白癜风临床分型及疗效标准》[6]。

1.2.3 统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件进行统计分析，各组比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同时间节点疗效评价 经过3、6个月治疗后，显效率分别为35.3%、55.9%，总有效率分别为67.6%、73.5%。经卡方检验分析，显效率6个月优于3个月，差异有统计学意义(χ2=5.810，P<0.05)。但总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.567，P>0.05)。见表2。

表2 不同治疗时间靶皮损疗效比较

2.2 不同部位靶皮损疗效评价 治疗6个月后，面颈部、躯干、四肢、肢端的皮损显效率分别为66.7%、50.0%、71.0%、29.4%，总有效率分别为83.3%、92.9%、77.4%、47.1%，即不同治疗部位的显效率高低依次为：四肢>面颈部>躯干>肢端，总有效率高低依次为：躯干>面颈部>四肢>肢端。经卡方检验分析，肢端疗效低于躯干(显效率χ2=1.372，P>0.05，总有效率χ2=7.369，P<0.01)和四肢疗效(显效率χ2=7.704，P<0.01，总有效率χ2=4.554，P<0.05)疗效。见表3。

表3 不同部位治疗6个月靶皮损疗效比较

2.3 不同光疗情况靶皮损疗效评价 巴瑞替尼单用、联用不规律光疗、联用规律光疗，治疗6个月后皮损显效率分别为54.6%、63.6%、68.6%，总有效率分别为90.9%、81.8%、91.4%。经卡方检验分析，3种光疗分类疗效差异均无统计学意义(显效率χ2=0.724，P>0.05，总有效率χ2=1.221，P>0.05)。见表4。

表4 联用光疗治疗6个月靶皮损疗效比较

2.4 不良反应 所有受试者治疗后的血、尿常规以及肝、肾功能检查均未见异常。随访期间，仅有2例出现轻度腹泻，未出现痤疮、头痛、乏力、体重增加、肥胖等其他不良反应。

3 讨论

白癜风是一种获得性自身免疫性疾病，其特征是由黑素细胞破坏引起的白斑、白发。累及全球0.5%～2%的成人和儿童[3，7，8]。它是多因素相互作用的结果，但具体发病机制尚不明确。其中，自身免疫理论被广泛认可[2]。目前认为，白癜风发病过程中，干扰素(interferon，IFN)-γ与细胞表面受体结合，通过下游JAK1和JAK2配对的激酶激活JAK/转录激活子(activators of transcription，STAT)1通路，导致STAT1的磷酸化，从而启动IFN-γ依赖性基因，包括C-X-C基序趋化因子配体(C-X-C motif chemokine ligand，CXCL)9和CXCL10的转录。二者募集自身反应性CD8+T细胞进入皮肤，攻击黑素细胞，导致色素脱失[3，7-9]。

传统治疗手段主要有糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂和光疗，但疗效有限甚至不稳定[3]。其中，不容忽视的是，糖皮质激素是一把双刃剑，长期应用可能出现不良反应，如抑制生长发育、高脂血症、肥胖、痤疮等。考虑到儿童尚处于生长发育阶段，家长们往往拒绝使用激素。作为毁容性疾病，白癜风也严重影响儿童的心理健康与社交活动，甚至引起抑郁和焦虑[10]。研究报道，小剂量激素冲击治疗的进展型白癜风患儿，停止该治疗1年内约有1/3复发[4]。因此，在白癜风治疗上，急需安全有效而稳定的新型药物。

JAK为胞质酪氨酸激酶家族，关键成员包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2[3]。鉴于自身免疫理论中JAK1和JAK2在JAK/STAT途径的作用，巴瑞替尼作为JAK1/2抑制剂可靶向阻断IFN-γ信号，有助于白斑复色。目前已有报道鲁索替尼(JAK1/2抑制剂)显著降低患者血清中CXCL10的水平，并抑制IFN信号通路。托法替尼(JAK1/3抑制剂)受试者中也观察到CXCL9、CXCL10水平下降以及CD8+T细胞数量减少[8]。同时，在小鼠白癜风模型中，中和IFN-γ抗体可阻断CD8+T细胞数量积累与病灶脱色[3]。说明了IFN-γ和相关趋化因子CXCL10参与白癜风的发病机制，可能维持着破坏黑素细胞的炎症过程。另外，黑素细胞的病理性破坏和黑素合成的减少是白癜风发病和发展的主要特征。董洁等探讨了巴瑞替尼在体外调节黑素细胞损伤模型的机制，即对于高剂量UVB(150 mJ/cm2)照射健康男性包皮标本24 h制作的黑素细胞损伤模型，在应用巴瑞替尼干预后，发现促进了酪氨酸酶活性，并提高了黑素的含量，以及黑素生成相关基因酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1的mRNA水平[11]。所以，巴瑞替尼在治疗白癜风的机制上，至少存在2个方向的可能。一是抵抗损伤，阻断JAK/STAT1介导的IFN-γ信号，进而降低相关趋化因子CXCL9、CXCL10的水平，延缓疾病的进展。二是增加色素，从mRNA水平上增加黑素生成相关基因的转录，从蛋白水平上促进酪氨酸酶活性，以提供更多的黑素。总之，JAK抑制剂治疗白癜风有一定的理论基础，是目前最具前景的药物[1]。

在本研究中，巴瑞替尼治疗3、6个月的疗效评估，显效率有统计学差异，而总有效率无统计学差异，可能说明前3个月治疗为无效的白斑，再继续治疗3个月后，疗效也难以有所突破。但治疗3个月后疗效为好转的白斑，在延长治疗后却有可能提高至显效，乃至痊愈。Cabrera等[12]分析过579例白癜风患者接受NB-UVB长疗程的疗效，认为初始治疗复色情况可预测长期治疗的疗效。总体与前人研究一致。本研究不同治疗时间显效率与总有效率在统计学上的区别，提示患者接受巴瑞替尼治疗前3个月治疗反应最佳，后3个月对药物敏感性较差，但仍有效。6个月后是否需要继续延长治疗时间，尚需大样本研究明确药物反应平台期出现的时间。

此外，发病部位也是白癜风治疗疗效的影响因素。前人发现，面颈部疗效最好，躯干、四肢次之，肢端最差[1，4，10]。本研究中，治疗6个月的患者，肢端的疗效低于躯干(总有效率χ2=7.369，P<0.01)和四肢(显效率χ2=7.704，P<0.01， 总有效率χ2=4.554，P<0.05)的疗效。与既往研究类似，肢端仍是疗效最差的部位，可能与该部位黑素细胞受损较难恢复有关。面颈部与其他部位相比，无统计学差异，可能与本研究样本量小，尤其面颈部的白斑数量偏少有关。

联合光疗可能提高JAK抑制剂治疗白癜风的疗效[1，2]。有研究发现联用UN-UVB光疗或日晒疗效更好，认为在JAK抑制剂抑制IFN-γ信号的同时，调节作用也需要光照刺激黑素细胞再生，使表皮色素形成[8]。也有学者强调，治疗白癜风需要针对不同发病机理进行多模式联用[1]。本研究中，有7例患者联用308 nm准分子激光治疗。按不同光疗分类情况进行疗效评价，发现显效率与总有效率均无统计学差异。考虑本研究样本量有限，我们推测308 nm准分子激光治疗作为本研究的混杂因素影响很可能存在，但是偏小。光疗也可能通过刺激黑素细胞再生提高了巴瑞替尼的疗效。

同时，我们也发现了未成年人应用巴瑞替尼的潜在临床价值。3例患儿在治疗6个月后，除了肢端和踝关节无效，其他部位患处均有不同程度的复色，包括严重程度为3级的患儿。复色模式以边缘型和混合型为主，未见严重不良反应。治疗的有效性、安全性以及依从性均得到了保障，极大缓解了家长们的担忧。

综上所述，巴瑞替尼很可能为治疗进展期白癜风安全、有效的手段，其疗效受治疗时间、皮损部位的影响。基于本研究局限性，仍需大型长期的、对照的、前瞻性临床研究来提供更多的循证医学证据，以进一步探究巴瑞替尼治疗白癜风的疗效与安全性，尤其是未成年病例。