基于血浆渗透压建立急性ST 段抬高型心肌梗死重症患者发生院内死亡风险预测模型

贾 吉，陶四明

（云南大学附属医院心血管内科，云南 昆明 650021）

急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）为心血管疾病常见危急重症之一[1]。随着我国胸痛中心的普及、溶栓治疗和冠状动脉介入手术的发展，STEMI 患者的病死率有所下降[2]，但是STEMI 患者其病死率仍较高，尤其STEMI 患者合并严重心功能不全、机械并发症、心律失常及其它疾病等。因此及时对STEMI 患者进行风险评估、危险分层对改善患者预后显得极其重要[3-4]。目前已发现STEMI 患者预后和许多实验室检查及生化指标有关，例如白细胞、淋巴细胞值等[5-8]，除此之外人们也注意到急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者入院后的血浆渗透压水平和其预后有关[9-10]。但是对于STEMI 重症患者其血浆渗透压是否和其预后相关、如何利用血浆渗透压数值对STEMI 重症患者住院期间发生死亡的风险进行评估却鲜有报道。本研究拟通过对STEMI重症患者入院后的血浆渗透压数值建立临床预测模型，从而早期识别院内死亡高风险STEMI 重症患者，并采取相应干预措施，降低STEMI 重症患者病死率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015 年1 月至2020 年12 月于云南大学附属医院心血管内科住院确诊为STEMI 患者共2 054 例，本研究根据纳入及排除标准共纳入STEMI 重症患者809 例。将最后纳入的研究对象按7:3 的比例随机分配为2 组：训练集（573 例）和验证集（236 例）。

纳入标准：（1）符合2018 年ESC 指南制定的STEMI 诊断标准[11]；（2）年龄≥18 岁，不限性别；（3）重症患者定义为满足以下标准1 条及以上：①心功能Killip 分级≥2 级；②住院期间使用血管活性药物；③住院期间使用有创血流动力学设备支持（如主动脉球囊反搏等）；④住院期间使用有创机械通气。

排除标准：（1）用于计算血浆渗透压的血液生化指标缺失者；（2）患者正在进行血液透析等治疗对血浆渗透压有明显影响者。

1.2 研究方法

患者入院后即收集其一般资料，包括性别、年龄及既往病史等。血液生化指标包括血常规、肝肾功能、血脂等。住院期间进行多次重复检验的化验指标，只取患者入院后第1 次检测结果纳入本研究进行分析。血浆渗透压按以下公式进行计算[12]：血浆渗透压=1.86×血钠（mmol/L）+血糖（mg/dl）/18+血尿素氮（mg/dl）/2.8+9。用于计算血浆渗透压的血钠、血糖及血尿素氮，取相同时间检测结果。

本研究获得云南大学附属医院伦理委员会同意。

1.3 统计学处理

所有数据分析使用R 统计软件完成（R 版本4.1.1，https://www.r-project.org/）。纳入患者按7∶3 的比例随机分为训练集和验证集。正态分布资料以（）表示，2 组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，2 组间比较采用两独立样本Wilcoxon 秩和检验。计数资料以相对数表示，2 组间比较采用χ2检验。运用LASSO 回归筛选变量，筛选出的变量通过多因素Logistic回归分析建立预测模型，并绘制列线图。评估预测模型使用区分度、校准度和临床有效性3 个指标。以受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）下面积（area under the curve，AUC）评估区分度；校准曲线和Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评估校准度；决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估临床有效性。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料及实验室检查指标比较

纳入患者中发生院内死亡177 例，未发生院内死亡632 例，其中有509 例男性患者（占比62.9%），300 例女性患者（占比37.1%），发生院内死亡较未发生院内死亡患者年龄更大（71.8 VS 68.0，P＜ 0.001）。2 组患者在是否合并慢性肾脏病、高脂血症及心房颤动方面，差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。在服用药物及实验室检查指标方面，2 组差异均具有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 患者一般资料比较[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general information of patients [（），n（%），M（P25，P75）]

表1 患者一般资料比较[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general information of patients [（），n（%），M（P25，P75）]

COPD=慢性阻塞性肺疾病。*P ＜ 0.05。

2.2 训练集及验证集一般资料及实验室检查指标比较

训练集及验证集患者在一般资料、合并疾病及实验室检查指标方面，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

表2 训练集和验证集的一般资料比较[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of data in training and validation groups [（），n（%），M（P25，P75）]

表2 训练集和验证集的一般资料比较[（），n（%），M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of data in training and validation groups [（），n（%），M（P25，P75）]

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病。

2.3 LASSO 回归筛选变量

根据训练集中的患者基本信息、既往病史及实验室辅助检查结果，使用LASSO 回归分析从22 个变量中筛选出8 个非零系数的预测变量，筛选的预测变量包括ALB、WBC、PLT、Scr、RDW、是否服用他汀类药物、是否服用ACEI 或ARB 类药物、血浆渗透压，见图1 和图2。

图1 22 个变量的LASSO 曲线Fig. 1 LASSO curves for 22 variables

图2 在LASSO 模型中通过10 倍交叉验证的方法筛选最合适λ 的过程Fig. 2 Selection of predictors using the LASSO Logistic regression model

2.4 LASSO 回归筛选的 8 个变量多因素Logistic 回归分析结果

将LASSO 回归筛选的8 个变量纳入多因素Logistic 回归分析，除RDW 变量外，其余变量差异均具有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。为使列线图便于应用，将多因素Logistic 回归筛选的具有统计学意义的连续型变量转换为分类变量，并以正常值作为参照，绘制列线图，见图3。列线图上每个变量不同取值可进行相应评分，所有变量分值相加即为总分，在总分值坐标轴向下绘制一条垂直线，即可得出STEMI 重症患者发生院内死亡的估计概率。

图3 STEMI 重症患者发生院内死亡风险的预测模型列线图（注：变量单位见表3）Fig. 3 Nomogram predicting in-hospital mortality in critically ill patients with STEMI

表3 LASSO 回归筛选的8 个变量的多因素Logistic 回归结果Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of 8 variables

2.5 预测模型的验证

训练集和验证集的AUC 值分别为0.925 和0.913，表明预测模型具有良好的区分度，见图4。训练集和验证集Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验P值分别为0.530 6 和0.935 5，二者拟合度均较好，较好的拟合度说明该模型预测概率与实际概率一致性较好。校准曲线在训练集和验证集中表现出良好的一致性，见图5 和图6。

图4 预测模型预测STEMI 重症患者发生院内死亡风险ROC 曲线Fig. 4 ROC of the nomogram for predicting in-hospital mortality in critically ill patients with STEMI

图5 预测模型在训练集中的校准曲线Fig. 5 Calibration curve of prediction model in training sub-cohort

图6 预测模型在验证集中的校准曲线Fig. 6 Calibration curve of prediction model in validation sub-cohort

2.6 临床应用

利用DCA 评估预测模型的临床有效性，STEMI 重症患者发生院内死亡风险列线图的DCA见图7。可知用列线图预测STEMI 重症患者发生院内死亡风险时，当训练集和验证集的阈值概率为5%～95%时，利用该模型辅助为患者进行决策，可增加患者的净获益。

图7 预测模型在训练集及验证集中的DCA 分析Fig. 7 Decision curve analysis of the nomogram predicting in-hospital mortality in critically ill patients with STEMI

3 讨论

STEMI 患者若合并严重心力衰竭、心律失常、机械并发症等，其预后往往较差[13-14]。目前人们已发现许多实验室检查指标及生物标志物和STEMI 患者不良预后有关，并据此建立一些临床预后模型用于识别高风险STEMI 患者[15-16]。本研究发现STEMI 重症患者的高血浆渗透压数值和其院内全因死亡率呈显著相关，但是低血浆渗透压数值和正常血浆渗透压数值未发现明显相关性。Yanfei Shen 等[10]的研究发现血浆渗透压数值和患者预后关系成一“U”型曲线，即血浆渗透压数值高于或低于正常值均和患者不良预后有关，不过其数据来源为国外ICU 患者临床数据库，且并未对STEMI 患者做进一步的亚组分析。

维持水盐电解质平衡对重症患者尤其重要，尤其STEMI 患者。一方面STEMI 患者好发于中老年，多合并有高血压、糖尿病及心力衰竭等，容易出现水盐电解质紊乱[17-18]；其次，患者发生心肌梗死时，缺血、坏死心肌易出现电活动不稳定，水盐电解质紊乱可能导致患者出现严重心律失常，如室性心动过速、心室颤动等，引发不良后果[19-20]。在ACS 患者中，血糖、血尿素氮升高等均和患者不良预后密切相关，尤其在既往无糖尿病病史的ACS 患者中[21-23]。临床上可以方便利用钠、钾、尿素氮、血糖等指标计算血浆渗透压，其为钠、钾、尿素氮、血糖等指标的综合反应，并且具有方便、经济等优点。既往的临床研究只得出高血浆渗透压数值和患者不良预后有关，而在本研究中，笔者首次将血浆渗透压数值建立临床预测模型，可针对每一个STEMI 重症患者快速计算出其发生院内死亡风险概率值。但是如果临床实践中利用血浆渗透压具体数值来估算患者是否发生院内死亡风险概率仍稍显繁琐，因此笔者进一步将血浆渗透压数值划分为正常值、低于正常值及高于正常值，并作出其列线图，在临床应用中更显得便捷、直观。

本研究也发现低白蛋白血症、血肌酐、白细胞、血小板升高也和STEMI 重症患者不良预后有关，这和Islam，M.S.等[24-28]研究一致。白蛋白是临床常用评估患者营养指标之一，前文已提及STEMI 患者多为中老年患者，发生营养不良等风险较高；其次许多重症患者由于无意识、气管插管等导致不能进食，患者随之出现肠道粘膜屏障受损、肠道菌群移位或菌群失调等，从而导致患者病死率明显上升[29]。血肌酐升高在STEMI 患者，尤其在已发展为缺血性心肌病患者中并不少见，二者互为因果关系[30]。STEMI 患者多长期合并血压、血糖及血脂等代谢紊乱，多数患者已有不同程度肾功能受损。大面积心肌细胞坏死将导致心脏泵功能急剧受损，心输出量明显降低，肾动脉灌注压不足使肾功能损害进一步恶化，出现慢性肾功能不全急性加重甚至急性肾功能不全，患者可能出现尿量减少、水钠潴留加重、电解质紊乱、酸碱平衡失调等，使患者心力衰竭加重、出现利尿剂抵抗、电解质紊乱导致恶性心律失常等，导致患者死亡风险明显增加。而白细胞和血小板作为机体炎症反应指标之一，其升高也和STEMI 患者不良预后密切相关。

综上所述，血浆渗透压可作为STEMI 重症患者不良预后评价指标之一，并且联合白细胞、白蛋白等建立的临床预测模型预测效能较好。而白细胞、白蛋白、血肌酐等指标为患者入院后常规检查项目，容易获得，具有很好的成本经济效益。并且本研究将其转化为直观、容易使用的列线图，可方便临床决策者快速计算每位STEMI 重症患者发生院内死亡风险的预测概率。

本研究具有以下局限性：（1）本研究为单中心回顾性研究，尚需多中心前瞻性研究进一步验证；（2）患者血浆渗透压数值为通过计算间接获得，而不是通过有创方法直接测量得到，和真实数值之间存在一定误差；（3）本研究虽然对预测模型进行内部验证显示其区分度和校准度较好，但仍需使用其他中心数据进行外部验证。