化学原料药中元素杂质含量的风险评估

王稠雯

（江苏威奇达药业有限公司，江苏南通 226133）

化学原料药作为药品的活性成分，其中的杂质研究一直是原料药开发过程中最为关键的一环。原料药中的杂质主要包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂[1]。无机杂质包含现在原料药研究过程中比较关注的元素杂质。某些元素杂质不但直接影响了药品的安全性和有效性，甚至可能会对患者的身体健康带来潜在危险，所以它们在药品中的含量需要被控制在可接受的限度内。作为药品活性成分的原料药，也应严格控制其中元素杂质的可接受限度。因此EDQM（欧洲药品质量管理局）、FDA（美国食品药品监督管理局）、WHO（世界卫生组织）等国际药监机构对元素杂质的控制日益严格和规范。2017年6月2日，中国在加入ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）后，NMPA（国家药品监督管理局）对元素杂质的检测也逐渐向国际要求靠拢。因此，原料药生产企业对元素杂质含量的控制策略显得尤为重要。本文对化学原料药中元素杂质含量的风险评估进行探讨，为原料药生产企业合理地制定元素杂质种类的控制范围和含量限度提供参考。

1 元素杂质的来源和分类[2-3]

1.1 元素杂质的来源

对于化学原料药和药品制剂来说，元素杂质的主要来源有以下几个方面：

（1）在原料药、辅料等生产过程中，操作者有意加入的一些原材料、催化剂等带来的元素杂质残留。

（2）在药品制备过程中出现在原料药、工艺用水或辅料中的一些并非有意加入的元素杂质。

（3）从生产设备中可能引入原料药和/或制剂的元素杂质。

（4）从直接接触的包装材料中可能溶出至原料药和/或制剂的元素杂质，对于一些液态原料药和注射类等液体制剂尤其要关注此类情况可能带来的元素杂质风险。

1.2 元素杂质的分类

根据ICH 颁布的Q3D（元素杂质指导原则），目前将元素杂质主要分为以下三类（见表1）：

（1）对人体有毒性的物质，在药品生产过程中应该被限制使用或者禁用，需要在风险评估中对其进行评价。这类元素包括砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）和铅（Pb）。

（2）这类元素是和给药途径有关的，对人体有毒性的物质。根据它们在药品中出现的相对可能性，又分为2A 和 2B两类。

2A 类：钴（Co）、镍（Ni）和钒（V）。它们在药品中出现的可能性相对较高，需要对所有给药途径涉及的此类元素进行元素杂质风险评估。

2B类：银（Ag）、金（Au）、铱（Ir）、锇（Os）、钯（Pd）、铂（Pt）、铑（Rh）、钌（Ru）、硒（Se）和铊（Tl）。它们在自然中存在的丰度较低，出现在药品中的可能性也相对较低，可以被排除在元素杂质风险评估以外。但是，如果在原料药、制剂生产过程中相关的任何环节，被有意加入此类元素，仍需要进行相应的风险评估。

（3）这类元素在口服给药时的最大日允许摄入量（PDE）高于500μg/d，对人体毒性相对较低，但可能需要在吸入和注射给药时进行风险评估。对于口服给药，不需要在风险评估中进行此类元素的考虑，被有意加入的情况除外。对于注射和吸入给药，在风险评估中需要讨论这类元素杂质出现的可能性，PDE值高于500μg/d的情况除外。此类元素包括钡（Ba）、铬（Cr）、铜（Cu）、锂（Li）、钼（Mo）、锑（Sb）和锡（Sn）。

药品注册过程中，根据最近几年国内外药监机构对于元素杂质的审评意见，化学原料中元素杂质的控制，除非一些有意加入的元素（如在氢解及脱羧反应中用到的催化剂亚铬酸铜中的铬、铜元素），在风险评估时，一般只需要对1类和2A类元素进行检测和评价即可。

2 元素杂质的风险评估和控制策略[2，4]

2.1 元素杂质的风险评估

元素杂质风险评估包括 3个步骤：

（1）风险识别。确定药品中已知和潜在的元素杂质来源。

（2）风险分析。通过确定实测的杂质残留结果与既定PDE值进行比较，来评估药品中存在的某元素 杂质。

（3）风险评价和总结。总结中应明确元素杂质的种类、来源以及必要的控制方法和控制限度。很多情况下，需要同时考虑这些步骤。将风险评估的结果进行叠加，形成最终方法，确保潜在元素杂质不超过人体最大日允许摄入量，与最终保证患者用药安全的理念相统一。

对于化学原料药来说，可以结合原料药生产过程中用到的原材料、工艺用水、生产设备、包材等方面进行考虑，再结合ICH Q3D中不同分类的元素杂质控制要求，列出所有存在的元素杂质，逐一进行风险评估，根据风险评估的结果最终确定需要订入原料药质量标准中的元素杂质种类。

2.2 基于风险评估的元素杂质控制策略

药品中元素杂质的控制策略参考ICH Q9[5]（质量风险管理）中所提供的原则进行。风险评估必须基于科学知识，并最终和保护患者联系在一起，可以结合 ICH Q8[6]（药品研发）和Q11[7]（原料药开发和生产），对所生产的产品及其生产工艺有更充分的了解。对于元素杂质而言，风险评估的重点是结合ICH Q3D中给出的PDE值评估药品中元素杂质的水平。对于化学原料药来说，需要考虑原料药生产过程中所有可能的污染源，如有意引入工艺中的催化剂、来自原材料、工艺用水、设备、包材中的元素杂质等。

控制策略要求重点关注元素杂质是否出现在最终的原料药或制剂中，通过采用有说服力的数据（推荐使用连续三批验证批的检测数据）来证明其被清除至所计算浓度限度的30%以下，可以不被列入质量标准中。但是，对于在工艺的最后合成步骤中有意加入的元素杂质，都应被列入质量标准中[8]。除非能够持续并明确地证明有关工艺能够将该杂质从原料药中清除至所计算浓度的30%（控制阈值）以下，则可以不被列入质量标准中。

通过工艺设计、设备选择、设备认证和实施良好生产质量管理规范（GMP）等控制策略都能够将元素杂质引入的风险加以降低。如在生产过程中使用符合药典标准（如中国药典、欧洲药典、美国药典等）的纯化水或注射用水，可以有效降低从水中引入元素杂质的风险。

目前，元素杂质的控制是药品质量整体控制策略不可或缺的一部分，用以确保元素杂质不超过 PDE值。当元素杂质水平超过控制阈值时，需要采取相应的措施来确保元素杂质水平不超过 PDE 值。对于化学原料药而言，可以通过调整生产工艺步骤或者特定的纯化步骤将元素杂质降低至控制阈值之下，也可以通过控制上游起始物料的质量等措施，将原料药中元素杂质的浓度限制在控制阈值以下，或者建立原料药合适的标准限度，来保证原料药的产品质量。

3 元素杂质的检测方法[3，8-9]

元素杂质的检测方法应对在风险评估中识别出的需要控制的元素杂质具有专属性，通常采用药典方法或其他适合的方法进行测定。各国药典之前均采用重金属检测的方法，如美国药典＜231＞[10]，中国药典0821[11]目前依旧采用此法，这类方法所得结果只是样品中各元素杂质的总量值，不能对单个元素杂质进行定量分析，现已被更为精确的元素杂质控制所取代，如美国药典＜232＞和＜233＞[12，13]，介绍了电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES法或 ICP-OES法）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS法），是当前元素杂质评估分析的主要检测手段。

4 元素杂质含量限度的设定[2]

PDE值代表每日最大给药剂量的药品中每个元素的最大日允许摄入量，以 µg/d表示。根据ICH Q3D第7节，元素杂质含量限度转换为浓度后的计算公 式为：

此方法假设药品的日摄入量小于等于10g。考虑到患者不会直接服用原料药，对于原料药中元素杂质含量的限度，可以按照原料药在药品中的配比进行换算即可。

5 结束语

主要根据ICH Q3D指南，结合原料药生产实际，评估了生产工艺、工艺用水及设备等因素引入元素杂质的风险性，并结合最近几年国内外药品监管机构对元素杂质的审评要求，为研发人员最终需要订入原料药质量标准中的元素杂质种类及含量限度提供了参考，同时简要介绍了目前元素杂质的检测方法，这些都有助于原料药生产企业制定相应的元素杂质控制策略，将风险降低到可接受水平，进一步保证了后续制剂企业提供给患者使用的药品质量。