接种两种疫苗偶合肾病综合征1例调查

陈凤华 于民 马敬仓 刘景顺 徐凌忠(通信作者)

274000菏泽市牡丹区卫生健康综合执法大队1，山东菏泽

274010菏泽市疾病预防控制中心2，山东菏泽

250014山东大学公共卫生学院3，山东济南

为了解2020年9月某儿童接种百白破疫苗(DTaP)和麻腮风联合减毒活疫苗(MMR)以后发生肾病综合征与其接种疫苗的关系，市级预防接种异常反应(AEFI)调查诊断专家组对疫苗生产企业、接种方、受种方相关资料进行了综合分析，并得出调查结论。现将有关情况报告如下。

方法

收集生产企业、接种方、受种方相关资料；组成市级AEFI调查诊断专家组开展调查诊断，专家成员来自5个临床和疾病预防机构单位，共9名专家，包括肾脏病内科、流行病学、儿科学等专业高级职称人员，经汇总分析、充分讨论，得出调查诊断结论。

结果

患者，女，2019年3月16日11:00 出生。其母孕1 产1，顺产。患者出生体重3 600 g，外观无畸形，出生阿氏评分10分。既往接种的疫苗包括3剂次乙肝疫苗、卡介苗、DTaP、MMR、A 群、乙脑疫苗，接种后进行观察，无不良反应报告。

本次疫苗接种情况：2020年9月18日10:00，接种方对该儿童开展身体健康体检，无发热、服用药物、过敏史、腹泻等病史，无其他疾病史。接种方医生确认患儿符合18 个月龄复种MMR、DTaP 程序，DTaP 为第4 次接种，MMR 为第2 次接种。10:30 时，接种人员分别给予DTaP、MMR 注射，观察30 min。DTaP：武汉生物制品股份有限公司生产，批号为201905022-1，有效期至2021年5月1日。MMR：上海生物制品股份有限公司生产，批号为201911172，有效期至2021年5月4日。接种方有同批次DTaP 360支、同批次MMR 360支，截止到2020年12月29日开展个案调查时，已全部使用完毕。同时期全市无其他类似AEFI数据报告。

发病及治疗情况：①第1 次住院，于2020年9月23日22:00以主诉“发热3 d，水肿2 d”收入院治疗。体格检查体温36.5℃，脉搏118次/min，呼吸23次/min，血压104/74 mmHg，体重12.5 kg。一般情况可，全身无明显水肿，咽部无明显充血，扁桃体未见肿大，心肺听诊无异常。一般情况尚可，双眼睑水肿，结膜正常，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。咽部黏膜充血。双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿啰音，无呼吸相延长，未闻及胸膜摩擦音；心无异常；腹部无异常，脊柱、四肢外观无畸形，四肢活动自如，双下肢凹陷性水肿，下肢肢端温暖，毛细血管充盈时间正常，甲床无发绀、苍白。神经系统无异常。入院后予螺内酯、氢氯噻嗪、多巴胺、头孢唑肟、阿糖腺苷治疗。2020年9月24日，尿常规加沉渣：白细胞(+)，尿蛋白(++++)，白细胞数量33.2 μL，白细胞(高倍视野)个数5.976/HPF；尿蛋白/尿肌酐11.38；尿组合3：尿液α1微球蛋白27.9 mg/L，尿液α2巨细胞蛋白＜2.3 mg/L，尿液转铁蛋白＞38.9 mg/L，尿免疫球蛋白G＞56.6 mg/L，尿微量白蛋白＞340 mg/L，尿液β2微球蛋白0.705 mg/L。2020年9月25日，尿常规加沉渣：白细胞(+)，尿蛋白(++++)，白细胞数量30.6 μL，白细胞(高倍视野)个数5.508/HPF，尿微量白蛋白＞340 mg/L；尿蛋白/尿肌酐9.63。2020年10月1日，尿常规加沉渣：尿蛋白(++++)，白细胞(高倍视野)6.3/HPF，尿蛋白/尿肌酐6.71；尿微量白蛋白＞340 mg/L；尿24 h 蛋白定量3 046.49 mg(245 mg/kg)；尿液爱迪氏计数：白细胞个数36 个/h，红细胞个数18 个/h，内生肌酐清除率164.51 mL/(min·1.73 m2)。尿液α1微球蛋白27.9 mg/L，尿液α2巨细胞蛋白＜2.3 mg/L，尿液转铁蛋白＞38.9 mg/L，尿免疫球蛋白G＞56.6 mg/L，尿液β2微球蛋白0.705 mg/L；血细胞分析：白细胞14.60×109/L，红细胞4.57×1012/L，血红蛋白126.00 g/L，血小板523×109/L，淋巴细胞比率33.60%，5.93×109/L，中性粒细胞比率59.40%；中性粒细胞计数8.67×109/L。血凝五项：纤维蛋白原6.74 g/L，D-二聚体测定1.28 mg/L，血沉99 mm/h，细胞形态：部分粒细胞颗粒粗大，降钙素原：0.225 ng/L；免疫球蛋白G 1.02 g/L，免疫球蛋白E 634 IU/mL；肺炎支原体IgM 1.27 COI，余阴性。EB 病毒抗体：EB 病毒衣壳抗原IgM抗体26.3 U/mL，余阴性；EB病毒DNA阴性。肾科生化1；钠129 mmoL/L，氯92.0 mmoL/L，钙1.96 mmoL/L，磷2.19 mmoL/L，尿素12.1 mmoL/L，总蛋白37.4 g/L，白蛋白22.9 g/L，总胆固醇7.82 mmoL/L，甘油三酯3.97 mmoL/L；肝功、心肌酶未见异常；25 羟维生素D 测定：3.60 ng/L；T 淋巴细胞亚群；辅助性T 细胞38.24%，余正常；未存在乙肝、丙肝、梅毒螺旋体、HIV 感染。肺炎支原体、衣原体RNA 检测、抗核抗体组合、抗中性粒细胞抗体组合均阴性。心脏超声：心脏声像图未见明显异常；肠管及腹腔淋巴结、阑尾超声提示：腹腔积液少量。泌尿系超声双肾体积增大，双肾肾实质回声增强，皮髓质分界不清；肝胆胰脾腹膜后超声：扫查未见明显异常。胸片影像学诊断：双肺纹理增多X线表现。粪便常规未见异常；眼科会诊：查体欠合作，双眼角膜透明，瞳孔区晶体透明，瞳孔圆，家长拒绝做眼底检查。于2020年9月27日予足量糖皮质激素诱导缓解，同服钙剂、骨化三醇、阿魏酸哌嗪、依那普利治疗。于2020年10月5日复查尿24 h 蛋白定量2 351.25 mg，患儿水肿明显缓解，尿蛋白减轻。出院诊断：a.原发肾病综合征(单纯型)；b.EB 病毒感染；c.上呼吸道感染。②第2次住院，于2020年10月12日10:00以主诉“发现水肿蛋白尿半月余”收入院。体格检查体温36.5℃，脉搏118 次/min，呼吸23 次/min，血压104/74 mmHg，体重12.5 kg。一般情况可，全身无明显浮肿，咽部无明显充血，扁桃体未见肿大，心肺听诊无异常。2020年10月13日，尿沉渣定量+尿常规检测：红细胞(-)，蛋白(-)，pH 8.0；肺炎链球菌抗原快速检测：阴性；尿液分析：红细胞(-)，蛋白(-)，pH 7.5；肾小管功能：RB 蛋白0.10 mg/L，尿NAG 酶8.2 U/g*cr；尿C3、α2-M检测：正常。2020年10:0014日，尿微量白蛋白1.15 mg/24 hr，尿蛋白定量0.19 g/24 h。2020年10月19日，尿沉渣定量+尿常规检测：红细胞(-)，蛋白(-)，pH 7.5；2020年10月21日，尿 生化：钾14.1 mmoL/L， 钠80 mmoL/L， 氯57 mmoL/L， 磷8.13 mmoL/L，尿素111.5 mmoL/L，肌酐1837.3 μmol/L；2020年10月22日，尿沉渣定量+尿常规检测：红细胞阴性(-)，蛋白阴性(-)，pH 8.0。巨细胞蛋白＜2.3 mg/L，尿液转铁蛋白＞38.9 mg/L，尿免疫球蛋白G＞56.6 mg/L，尿液β2微球蛋白0.705 mg/L。2020年10月23日，患儿尿蛋白转阴，肝功能、血钾正常，病情好转出院。

调查诊断结论：2021年2月6日，经市级AEFI调查诊断核查，确认疫苗生产企业、接种方、受种方均无过错；疫苗免疫机制为体液免疫应答反应，肾病综合征为细胞免疫机制，两者类型不相同；受种方儿童从疫苗接种与低蛋白质血症的时间短暂，临床表现不符合接种疫苗导致身体损害的进程，依据山东省AEFI 有关处置规范，认为该儿童肾病综合征与其接种的DTaP、MMR无关，为偶合症。

讨论

根据2015-2018年全国疑似AEFI 监测统计，DTaP AEFI 发生率在2.72/10 万剂～3.56/10 万剂，主要严重AEFI类型分别为过敏性皮疹、血管性水肿、无菌性脓肿、血小板减少性紫癜；而MMR AEFI发生率在3.31/10 万剂～4.08/10 万剂，主要严重AEFI 类型分别为过敏性皮疹、血管性水肿、热性惊厥和过敏性休克；偶合症发生率在0.49/10万剂～0.55/10万剂，无肾病综合征数据[1-3]。2005-2015年，国内8 篇文献报告8例接种疫苗后出现肾病综合征，有7 例确定为偶合症，涉及疫苗种类不一致，有2 篇文献报告2 例接种DTaP 偶合肾病综合征均为男性儿童，接种剂次分别为第3 次和第4 次，同时合并感染因素，均无过敏反应症状，在接种疫苗1～2 d出现明显低蛋白血症[4-11]；有2 篇文献报告2 例偶合肾病综合征涉及麻疹疫苗、风疹疫苗，在接种疫苗1 d、3 d 后发病，未合并感染因素，均无皮肤过敏反应症状[8-9]。宋梅等[11]报告1 例检验结果有HBsAg(+),未显示AEFI 调查诊断结论，故判断该病例感染乙肝病毒不是疫苗所导致。

经过核查，接种单位、疫苗生产企业、受种方均无过错。根据接种方儿童临床表现及治疗效果，肾病综合征诊断成立。目前，肾病综合征发病机制与T 细胞、B 细胞、循环渗透性因子等紊乱有关，仍未完全阐明[12]；该受种者儿童血清中IgE 显著升高，在南京陆军医院血生化检查IgE 达到518 g/L，超出正常值范围；在疫苗接种后与抗体产生之间需要1周到数周时间的潜伏期，疫苗免疫机制与肾病综合征细胞免疫机制不同[13]；根据该儿童于2020年9月20日出现发热，次日出现眼睑水肿，逐渐累及面部、腹部、双下肢，晨重暮轻，尿量减少；2020年9月23日在某市第二人民医院门诊检查，白细胞19.88×109/L高于正常水平，总蛋白(37 g/L)、白蛋白(15.5 g/L)均低于正常水平，说明该儿童存在低蛋白质血症，可以判断该儿童已通过大量蛋白尿的病理方式，血浆蛋白漏出已经持续了相当长的时间，与病历记录上的“少尿”“无尿”症状不一致。从发病时间、临床表现上不符合接种疫苗导致身体损害的进程。根据肾病综合征儿童接种灭活疫苗对肾脏病没有特殊危害，以及是否使用免疫抑制剂、肾脏疾病的病程等可以使用减毒活疫苗的共识，同时参考国内外未确定疫苗与肾病综合征的因果关系，诊断为偶合症[14]。