妊娠期甲状腺毒症鉴别诊断的研究进展

郭念 薛萌 梁真

妊娠一过性甲状腺功能亢进（GTT）是绒毛膜促性腺激素（HCG）诱导的非免疫性疾病，妊娠期妇女中1%～3% 会出现GTT，常在妊 娠18 周 前 自 行 缓 解［1］。有 研 究 表 明GTT 对妊 娠 结 局 有 保 护 效 应［2］。Graves 病（GD）为自身免疫性疾病，在妊娠期妇女中的发病率为0.4%～1%，如不及时治疗，可能会引发母体和胎儿的并发症，妊娠期母体高FT4浓度与较低的儿童智商有关，因此，需在妊娠期尽早鉴别GTT 与GD［1，3］。摄 碘 率 检 查 是 目 前 鉴 别 甲 状 腺毒症最准确的方法，但因禁止对妊娠期及哺乳期妇女实施摄碘率检查，故目前在妊娠期鉴别GTT 与GD 存在困难。甲状腺相关抗体是临床上最常用的鉴别指标，但由于妊娠期机体处于免疫抑制状态，且非常轻型的GD 患者可能也呈阴性，故存在一定局限性。甲状腺彩色多普勒超声检查（彩超）安全性高，无妊娠期禁忌，甲状腺上动脉收缩期平均峰值血流速度（STA-PSV）及舒张期内径（STA-D）是鉴别GTT 与GD 较好的指标。此外，由于GTT 与GD 发病机制不同，甲状腺激素对鉴别两者有一定意义，GTT 的发生与高滴度HCG 抑制TSH 水平相关，因此HCG、TSH 或有助于鉴别两者。本文对GTT 与GD 的鉴别指标的最新研究进展进行介绍。

一、甲状腺相关抗体的鉴别意义

促甲状腺激素受体抗体（TRAb）在自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的发病机制中起重要作用。TRAb 测试较敏感，用于区分患有GD 和出现甲状腺功能亢进的非GD 病（NGD）患者［4］。对于AITD 患者，建议对其TRAb 进行总体检测，尤其是功能性（刺激性）抗体，以助妊娠期GD 的快速诊断和治疗。

促甲状腺免疫球蛋白（TSI）是一种刺激性抗体［5］。在GD 与其他甲状腺疾病的初步鉴别诊断 中，TSI 可 能 优 于TRAb［6］。Tan 等（2002 年）的一项前瞻性研究纳入了44 例妊娠期剧吐患者，其中39 例被诊断为GTT，但大部分患者没有甲状腺抗体异常［包括TRAb、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）］。Ide 等［7］的回顾性研究显示，使用电化学发光免疫测定法检测妊娠期GD 患者的TRAb 均为阳性，而GTT 患者均为阴性。Andersen 等［8］提出TRAb 有助于区分妊娠早期GTT 与GD。徐樱溪等（2014 年）指出TRAb 作为GTT 与GD 的鉴别指标在妊娠各期均存在显著差异。但是甲状腺相关抗体在一些欠发达地区应用困难，而且各地区检测方法和水平不同。妊娠期机体处于免疫抑制状态，TRAb 水平在妊娠期常常降低，Barbesino等（2013 年）的研究显示，纳入的45 例妊娠期GD 患者的TRAb 水平显著降低（使用第一代放射免疫分析法），但其产后出现显著反弹，导致部分患者被误诊，提示单独检测TRAb 水平鉴别GD 存在一定的局限性。

Sun等（2014年） 提出血清TPO-Ab、TgAb阴性应考虑GTT。本课题组的前期研究也观察到妊娠期GD 组TPO-Ab 和TgAb 水平显著高于GTT组，特别是当高滴度的TPO-Ab 出现时（300 mlU/L），诊断妊娠期GD 的特异度较高（达99%）［9］。

二、甲状腺彩超的鉴别意义

彩超能准确评估甲状腺的体积和血量丰富程度，不仅成本较低、实时性强，且无放射性、安全性高。甲状腺主要由甲状腺上下动脉供血，甲状腺上动脉是颈外动脉的第一分支，从甲状腺上极进入实质，位置表浅，走行平直，与甲状腺下动脉相比更容易显示、更便于研究，且准确性更高。近年来一些研究表明，甲状腺彩超有助于诊断妊娠期甲状腺毒症。一篇纳入1052 例亚洲患者的关于11 项研究的荟萃分析显示，STAPSV 用于鉴别破坏性甲状腺炎或GD 的准确性较高，但并未说明STA-PSV 在妊娠期的鉴别价值［10］。Hari 等（2008 年）首次证实彩超有助于诊断妊娠期甲状腺毒症。一项临床研究纳入120 例妊娠期甲状腺功能亢进患者，其中合并GD 102 例、未合并GD 18 例，同时纳入同期同院的120 名产前检查健康的妊娠期者为对照组，该研究显示妊娠合并GD 患者的STA-PSV、STA-D 均高于妊娠未合并GD 和健康妊娠者，诊断妊娠合并GD 准确率较高［11］。本课题组的前期研究显示STA-PSV、STA-D 鉴别妊娠期GTT 与GD 的患者的操作特征（ROC）曲线下面积分别为0.887、0.905，最佳切点分别为40 cm/s、2.0 mm，其诊断的敏感度及特异度均较高［9］。另一项纳入30 例妊娠期GD 患者和25 例妊娠期GTT 患者的研究显示，以STAPSV ≥60 cm/s 为标准时诊断妊娠期GD 的敏感度为80%［12］。综上，STA-PSV 可以作为鉴别妊娠期GTT 与GD 的重要参考指标，但目前国内外相关研究不多，未来仍需要更多的研究来证实STAPSV 及STA-D 的诊断价值。

三、甲状腺激素的鉴别意义

人体中全部T4均由甲状腺产生，而T3仅20%由甲状腺产生，其他80%由外周组织中的T4脱碘转化而来。一般来说，甲状腺功能异常所致的甲状腺毒症患者的血清T3水平往往高于T4；而当甲状腺毒症由甲状腺炎等破坏性疾病引起时，患者血清T4水平则往往高于T3［1］。甲状腺功能亢进的诊断应始终通过检测FT4和TSH 来确定。用于检测游离甲状腺激素水平的间接免疫测定方法易被妊娠期高水平的血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）干扰。Lee 等（2009 年）提出FT4指数（FTI）受高血清TBG 的影响较小，准确性高于FT4。Geno 等［13］发现在妊娠期特定参考区间背景下解释的间接 FT4免疫测定结果可为总T4或FTI提供一种实用且可行的替代方案。Sun 等（2014年）的研究显示，与正常人相比，GTT 患者的FT4升高，FT3无显著变化。一项国内的回顾性研究提示甲状腺激素（FT4、FT3）可为妊娠期甲状腺毒症的鉴别诊断提供参考依据［14］。Ide 等［7］的研究显示，妊娠期新发GD 患者FT3与FT4比值显著升高。Acibucu 等［15］的研究纳入36 例妊娠期GTT 患者和15 例妊娠期GD 患者，发现GD 患者的FT3指数/ FT4指数（FTHI）>1，而GTT 组的FTHI<1。综上，FT4、FT3与FT4比值及FTHI 可能是鉴别妊娠期GTT 与GD 的较好参数。

四、HCG 与TSH 的鉴别意义

HCG 是一种由α 和β 亚基组成的糖蛋白，α亚基与TSH、促黄体生成素和促卵泡激素中的亚基几乎相同。HCG 和TSH 的β 亚基在前114 个氨基酸中具有85%的同源性，在高度保守的位置包含12 个半胱氨酸残基。因此，HCG 可以刺激TSH 受体产生甲状腺激素，抑制TSH 水平，引发GTT［8］。妊娠期妇女还可能出现低TSH 合并低FT4，是非甲状腺性病态综合征，这种状态与体内的碘不足有关［16］。Korevaar 等［17］使用多变量线性回归模型研究了妊娠期HCG 与甲状腺疾病的关系，得出较高的HCG 水平与亚临床甲状腺功能亢进（TSH 异常，FT4、 FT3正常）和临床甲状腺功能亢进（TSH、FT4及FT3均异常）的患病风险增加相关。Lockwood 等（2009 年）指出，妊娠期HCG 水平> 200 000 IU/L 者中67%的TSH 被抑制（≤ 0.2 mU/L），HCG 水平> 400 000 IU/L 者则100%被抑制。有研究显示GD 组血清HCG 水平显著低于GTT 组，区分GD 与GTT 的HCG 临界值为70 000 mIU/mL、敏感度为84%、特异度为51%［18］。虽然妊娠期GTT 患者的血清HCG 水平高于GD患者，但2017 年美国甲状腺学会（ATA）指南提到HCG 有相当大的重叠效应，临床用途或有限［1］。因此未来需要更多的实验结果和数据来验证HCG 鉴别妊娠期甲状腺毒症的价值。

由于妊娠期的生理特性，妊娠期妇女的检测指标需要根据妊娠期特异性参考范围进行评估，ATA 建议TSH 的下限设为0.1 mIU/L，比非妊娠期成年妇女的下限约低0.4 mIU/L，TSH 的上限设为4 mIU/L，比非妊娠期成年妇女的上限约低0.5 mIU/L［1］。徐樱溪等（2014年）的研究显示，根据妊娠早期特异性甲状腺功能诊断标准，8105 例妊娠期妇女中被诊断为甲状腺毒症者109 例（73例GTT、36 例GD），GD 患者TSH 水平显著低于GTT 患者，GTT、GD 患者TSH 水平< 0.01 mIU/L的比例分别为15.1%、91.7%，存在显著差异。本课题组的前期研究显示妊娠期GD 组的TSH 水平显著低于GTT 组，选择TSH 水平0.03 mIU/L为切点具有较高的敏感度和特异度，差异具有统计学意义（P < 0.05）［9］。国外一项纳入82 例妊娠期剧吐患者的研究显示，35 例患者被诊断为妊娠期甲状腺毒症（29 例GTT、6 例GD），当TSH水平< 0.01 mIU/L 时应高度怀疑为GD，这与上述徐樱溪等（2014 年）的研究结果相似［19］。因此，TSH 对于鉴别GTT 与GD 有一定的参考价值［9］。

五、TSH 受体（ TSHR）基因测序的鉴别意义

2020 年的1 篇病例报道显示，在一家系中有2 名女性被诊断患有妊娠期甲状腺毒症，其中1 例患者在第2 次妊娠的前3 个月出现甲状腺毒症，表现为FT3和FT4水平升高、TSH 水平降低、TRAb 阴性。甲状腺毒症在其妊娠第2 个月时自发改善，并持续到妊娠第3 个月。在该例患者第1 次怀孕的前3 个月及其母亲的第1 次怀孕期间，均出现了类似的临床症状（体质量减轻、恶心、呕吐），均可被诊断为GTT。对该例患者及其母亲的TSHR 基因进行DNA 测序，结果显示受体跨膜结构域（ TMD） 中密码子597 处的缬氨酸变为异亮氨酸残基的杂合变体［20］。因此提示TSHR基因测序或有助于鉴别妊娠期GTT 与GD。

六、总 结

妊娠期GTT 与GD 的临床症状相似，但治疗截然不同，除常用的甲状腺相关抗体TRAb外，本文介绍了一些可用于鉴别诊断两者的其他指标，包括STA-PSV、STA-D、FT3与FT4比值、HCG、TSH 等。总的来说，在用于鉴别妊娠期GTT 与GD 的指标中，TRAb 的地位仍然无可取代，其余各项指标的诊断意义则仍需要更多的临床试验数据支持。