熊绍权教授运用“三味生火丹”治疗恶性肿瘤患者化疗相关难治性血小板减少症的经验总结

骆颖哲 李 茹 熊绍权 何粒芳 黄兴梅 吴国玉

成都中医药大学附属医院肿瘤一科，四川成都 610072

化疗是恶性肿瘤主要治疗方法，而血小板减少是化疗最常见的副作用之一。有研究显示，化疗引起的血小板减少症（chemo-therapy-induced thrombocytopenia，CIT）总体发生率为9.7%[1]。目前本病的西医治疗主要以重组人白介素-11[2]、重组人血小板生成素[3-5]为主。长此以往，化疗药物不可避免地会对增殖活跃的骨髓多能干细胞造成损伤，甚至造成造血功能衰竭，出现难以修复的骨髓抑制。此种情况下，若癌症患者再次使用集落细胞刺激因子、血小板生成素将难以使降低的血小板得到修复[6-8]。因此，临床上，由化疗药物引起的，反复使用重组人血小板生成素等药物治疗后，外周血血小板计数仍＜75×109/L 或短暂上升后又在14 d 内降至75×109/L 以下的血小板减少症，称为化疗相关难治性血小板减少症（refractory chemotherapy-induced thrombocytopenia，RCIT）[9]。但对于RCIT，目前还没有相关指南推荐的药物或手段可以治疗。在西医治疗手段效果不佳的情况下，亟须去探索一条治疗RCIT 的新思路。

熊绍权教授为四川省成都中医药大学附属医院（以下简称“我院”）主任医师，师承魏于全院士及国医大师周岱翰教授。在化疗引起的骨髓抑制方面的中医治疗领域其具有丰富的临床经验，并对于RCIT 的诊治有着独到的见解，临床治疗效果显著。本文就熊绍权教授创立的“三味生火丹”论治RCIT 的临床经验总结如下：

1 RCIT 的病因病机分析

1.1 毒瘀内结，脏腑亏虚为基本病因

RCIT 属于现代医学中“骨髓抑制范畴”，相当于中医古籍中“虚劳”范畴。熊绍权教授认为，在临证RCIT 患者中应审证求因，全面辨证。相关病理产物的变化是导致RCIT 发生的重要条件，临床上，RCIT 患者常表现出乏力、眩晕、面色萎黄、形体消瘦、舌下脉络曲张等症状，熊绍权教授认为这与本病脏腑亏虚、瘀毒内结的基本病因密切相关。化疗作为一种药毒，在其“以毒攻毒”治疗恶性肿瘤的同时，亦会耗伤人体气血。一方面，气为血之帅，气虚则无力推动血行而致瘀[10-11]；另一方面，血虚则脉道空虚，血液运行不畅则滞涩不前进，久之则致瘀血丛生。此外，瘀血与癌毒相互搏结亦可进一步耗伤气血，使脉道不通，脏腑失养，从而形成恶性循环。因此，熊绍权教授认为本病发生的病理基础为本虚标实，以五脏六腑气血阴阳亏虚为本，化疗产生的瘀毒为标。治病必求于本，熊绍权教授进一步指出在本病的中医辨治中，应该正确把握本病脏腑亏虚与瘀毒内结的关系，明晰瘀毒内结的根本原因仍在于化疗之毒导致的脏腑亏虚。

1.2 命门火衰，肾阴阳俱虚为主要病机

临床中使用相关中医内治法升高血小板的思路来源于对血小板功能的分析，血小板寿命较短，仅为7～10 d，每日更新总量为1/10，衰老的血小板在脾脏中被清除，且血小板具有凝血功能[12]，从中医理论来讲，与凝血相关的脏腑主要为肝、脾。《杂病源流犀烛·肝病源流》中认为肝“其职主藏血而摄血”。明代医家章潢在《图书编》中有言：“肝者，凝血之本。”由此可见肝与血的收藏凝摄密切相关。脾属太阴，为人体后天之本，气血生化之源，主生血和统血。因此大多数医家普遍认为，血小板减少可能主要与肝、脾二脏息息相关。但熊绍权教授认为，血小板减少症病位起始在脾，但随着化疗药毒攻伐所形成RCIT 的病位根本在于肾，肾气和肾精具有滋养、温煦的作用，其充盈于骨髓，化生为血液注于脉中，即所谓“精血同源”。《素问·生气通天论》曰：“骨髓坚固，气血皆从。”说明骨髓是血液生成最主要的来源。癌症患者大多病久缠绵，久病及肾，“肾主骨，生髓”“肾藏精，血为精所化。”精旺可以化血，一旦肾气虚弱，肾精亏损，而不能化血，即可导致气血虚弱；加之长期运用化疗药物，致肾虚更甚，肾虚则精不得满，血不能化。根据熊绍权教授多年临床观察，RCIT 患者临床常见症状有头晕、眼花、乏力、眠差，或五心潮热，或畏寒肢冷，舌质淡红而干，苔薄，脉细数或弱。故提出主要病机为“命门火衰、肾阴阳俱虚”。《素问·阴阳应象大论》：“肾主骨髓。”肾主骨和髓的生长发育，与骨的功能有关。肾藏精，精生骨髓，骨髓充实，骨骼强壮。肾的精气盛衰，直接影响骨骼的生长、营养、功能等。肾为先天之本，为一身阳气之根本，而化疗药物的药毒，易损伤肾中精气，反复化疗导致肾阴受损，表现为五心潮热，腰膝酸软，由于阴阳互根互用，彼此依存，肾阴亏虚日久可致肾阳亏耗、命门火衰，骨髓无以充养，则骨髓造血功能损伤减弱，而且血小板长期顽固性低下，甚至粒细胞、红细胞亦降低难升。

2 RCIT 的治则治法

2.1 以“健运中州”为基础治则

癌症患者多年老体衰，气血不足，化疗药物及其他辅助治疗西药，大多久服损胃，更加导致气血生化乏源。脾胃为后天之本，气血生化之源，气血津液生化全赖脾胃运化水谷精微。饮食物及药液的消化吸收依赖脾胃运化，水谷化为精微及药液治疗作用亦赖于脾之转输与散精功能，将其灌溉四旁布散全身，达至病所。因此多次化疗之后引起血小板减少的初期阶段常表现为以脾胃亏虚为主的正气虚弱之证，气血亏虚，血小板生化乏源。在化疗后1～3 d，因化疗之毒首先损伤脾胃功能，临床上表现为脾胃不和之证。故常见患者面色萎黄、倦怠乏力、恶心呕吐、胃脘不舒、大便干结或溏薄之脾失健运、生化乏源之象。此时血细胞检查常见血小板减少等骨髓抑制症。熊绍权教授认为脾失健运，生化乏源是血小板减少症发生的先决条件，故治疗上当以健运中州为基础治则。中气在二土之交，中州之运，顾护脾胃之气，培补后天之本，中焦气机斡旋升降正常，则中州健，中气生，气血生化有源，为血小板升高奠定坚实基础。《五脏六腑脾脏图》曰：“凡治疾，必须先扶植脾土，诚不刊之妙典也……万物从土则归出，补肾不若补脾。”[13]故临证治疗RCIT 须健运中州，分型论治，每多获良效。

2.2 以“补命门之火”为核心治则

在治疗血小板减少症方面，大部分医家推崇“补脾气、补肾阴、滋肝阴”等方法，其具有较好的临床疗效。例如贾英杰教授认为，补气可以生血，中医谓“有形之血不能速生，无形之气所当急固”“气为血之帅，血为气之母”，通过补气来升高血小板进而减轻骨髓抑制[14]。傅汝林教授认为，运用滋补肝肾、滋阴清热等治法，壮水制火以治本，可明显减轻化疗后骨髓抑制[15]。宋爱英教授认为，化疗后血小板减少不仅与脾肾有关，与肝也有密切关系，故提出“补益脾肾，养血柔肝”之法来减轻化疗后血小板减少的问题[16]。但本文中的RCIT 已难以单纯通过补益肝脾肾阴获得理想疗效，熊绍权教授认为化疗药物多为苦寒攻伐之品，久聚体内，损害五脏六腑，导致脾气虚、肝阴虚、肾阴虚，阴损及阳，肾阳为一身阳之根本，最终导致命门火衰，因此熊绍权教授认为，在治疗RCIT 时不仅需要通过补益肝脾、滋肾养血等方法解决的，更为核心的是补益肾中之阳，补命门之火。《黄帝内经·素问·刺法论》中说到“正气存内，邪不可干”，命门原气充盛则机体可抵御外邪，命门火衰则元气不足，久之则经络不通，内生瘀血，损及五脏六腑[17]，RCIT 的患者大多可辨证为命门火衰及肾阴阳俱虚，引经据典，临床中可辨证运用补命门之火以壮肾阳。

3 三味生火丹治疗RICT

熊绍权教授在治疗RCIT 有着多年临床经验并有深刻体会，创立的三味生火丹在治疗RCIT 具有显著效果。三味生火丹的灵感最初来源于《辨证录》中的扶命生火丹，文中提到“人有天分最薄，无风而寒，未秋而冷，遇严冬冰雪，虽披重裘，其身不温，一遇交感，数合之后，即望门而流，此命门之火太微也”。故提出扶命生火丹（人参、巴戟天、山茱萸、熟地、附子、肉桂、黄芪、鹿茸、龙骨、生枣仁、白术、五味子、肉苁蓉、杜仲）以补命门之火。方中运用大量补火助阳的药物（鹿茸、巴戟天、附子、肉桂、肉苁蓉、杜仲）大补命门之火。熊绍权教授在进一步筛选后发现，凡含有附子[18-19]、黄精[20-21]、大枣[22-24]三味药处方者，疗效更为显著。熊绍权教授认为该三味药物是治疗难治性血小板的核心药物，故提出三味生火丹。本组方以附子为君药，《本草经解》云：“附子气温大热，大热则禀天纯阳炎烈之火气，入足少阴肾经。”陈修园云：“少阴之神机病，附子能使自下而上而脉生，周行通达而厥愈。”“阳生而化火，离火之中已含阴精。”[25-26]附子为大辛大热之品，为温通命门之要药，为阳中之阳，乃回阳救逆第一品，方取附子补火助阳之卓效，助脾肾一身之阳气生发。黄精归脾肺肾经，具有补气养阴、益肾填精功能，方中为臣药，能够加强附子补火助阳之效。大枣归心、脾、胃经，具有健运脾胃中州，补中益气，养血安神之功，因其助十二经而和百药，故在中医临床遣方用药中属中高频使用的常用中药[27]。《素问》有云：“形不足者，补之以气，精不足者，补之以味。”脾为后天之本，气血生化之源，黄精、大枣大补中州脾胃之气，使气血化生有源，三药合用，共奏生阳之功，大壮命门之火，因此将附子、黄精、大枣组合命名为三味生火丹。三味生火丹中药物常用剂量为制附子20 g、制黄精20 g、大枣20 g，根据病情轻重程度及体质、季节等因素以1∶1∶1 的比例使用，偏肾阴虚者加熟地黄、山茱肉，阴性夹热者加盐黄柏、砂仁，偏肾阳虚者加肉桂、枸杞等。

4 典型案例

患者，女，62 岁，因“右乳腺癌末次化疗后伴头晕、乏力2 周”2021 年6 月2 日于我院肿瘤一科门诊就诊。现病史：患者6 个月前体检发现右乳肿块，具体不详，穿刺为浸润性乳腺癌，免疫组化：雌激素受体（+，95%）、孕激素受体（+，90%）、人表皮生长因子受体-2（0）、核增殖抗原Ki67（20%），遂于我院以多西他赛+多柔比星+环磷酰胺方案行新辅助化疗6 周，2021 年5 月1 日出院，1 周后辅助检查示：血小板27×109/L，予以重组人血小板生成素1 ml 皮下注射，连续使用14 d，2021 年5 月22 日复查血常规示：血小板37×109/L，2021 年5 月29 日再次复查血小板29×109/L。刻下症见：口淡，头晕眼花，畏寒肢冷，腰疼脚软，食纳一般，眠差，二便调，形体偏瘦。舌质淡，苔少，脉细数。西医诊断：化疗后Ⅲ级骨髓抑制（血小板减少）。中医诊断：血虚证，证属肾阳不足，命门火衰。治当温补肾阳，补气养阴。处方：附子20 g、黄精20 g、大枣20 g、熟地15 g、山茱萸15 g、肉桂15 g。颗粒剂14 付，每日1 剂，分2 次服。

二诊（2021 年6 月16 日）：患者诉诸症缓解，惟间断头晕，乏力。舌淡暗，苔薄白，脉细弱，于我院复查血小板79×109/L。遂于前方基础上加黄芪50 g、当归10 g，继服14 剂，余治疗不变。2021 年7 月4 日于我院复查示血小板87×109/L。

三诊（2021 年9 月20 日）：患者诉间断头晕缓解，仍有乏力，舌质淡，苔薄白，脉细，于我院复查血常规示：血小板138×109/L。遂于前方基础上加量至黄芪60 g，继服14 付。2021 年10 月4 日于我院复查血常规：血小板133×109/L，头晕，乏力诸症缓解，纳眠可，二便调。

按语：患者为中老年女性，右乳腺癌末次化疗后伴头晕、乏力2 周。患者形体瘦弱，结合初诊所见，四诊合参，熊绍权教授认为化疗损伤其阳气导致肾阳受损，表现为畏寒肢冷，腰膝酸软，由于阴阳互根互用，彼此依存，肾阳亏虚日久可致肾阴亏耗、命门火衰，骨髓无以充养，则骨髓造血功能减弱。方选三味生火丹加减以温补肾阳，补气养阴。全方以附子为君，大辛大热之品，为温通命门之要药，为阳中之阳，乃回阳救逆第一品，助脾肾一身之阳气生发。黄精归脾肺肾经，具有补气养阴、益肾填精功能，方中为臣药，能够加强附子补火助阳之效。大枣归心、脾、胃经，具有健运中州，益气养血之功，使气血化生有源，三药合用，共奏生阳之功，大壮命门之火，加用熟地、山茱萸阴中求阳，阴阳相济，肉桂鼓舞气血生长。二诊时，患者舌质淡暗，熊绍权教授认为乃命门火衰导致元气不足，久之则经络不通，内生瘀血，故佐以当归补血活血通脉，有形之血不能速生，无形之气所当急固，加用黄芪补气生血。三诊时，气血运行通畅，但仍有正气不够强盛，故加量黄芪补中益气。本案以补命门之火为主线，内补脾肾以生火，火旺则气血生长，血小板得以恢复正常，故可收功。

5 小结

RICT 是临床上常见的一类化疗引起的血液系统疾病。反复化疗引起骨髓中多能造血干细胞损伤，造成难以修复的骨髓抑制，使用血小板生成素，白介素-11 等药物已无法修复多能造血干细胞[5]。根据常规辨证思路，治疗中仅补益肝脾肾已经难以使患者血小板达到预期疗效，因此，寻找RCIT 新的病机与治疗方法具有重要意义。熊绍权教授认为本病的核心病机在于命门火衰。在治疗中，熊绍权教授提出以补命门之火为主要治则，并注重健运中州脾胃在气血生成中的关键作用；同时创立了三味生火丹，临床疗效显著，尽快解决化疗后难治性骨髓抑制，不仅减少患者痛苦，还能使化疗顺利进行，值得临床推广。