特发性膜性肾病合并肾小球局灶节段性硬化的研究进展

王晓玉综述 毕慧欣审校

1.桂林医学院研究生院，广西 桂林 541001；

2.河池市人民医院肾内科，广西 河池 547000；

3.桂林医学院附属医院肾内科，广西 桂林 541001

在中国接受肾活检的患者中，原发性肾小球疾病(primary glomerular disease，PGD)仍然是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的主要原因。近年来，随着我国PGD谱的改变，特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)的比例显著增加，成为仅次于IgA肾病的最常见的PGD之一[1-2]。尽管IMN似乎是一种具有长期自然病程的良性疾病，约1/3的IMN患者可自发缓解，但20%～30%的患者在10～15年未经治疗后进展为终末期肾病(ESRD)[3]。IMN是成人肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)最常见的病因之一，其典型的病理特征是形成上皮下免疫复合物和基底膜增厚。研究发现一些IMN的病理切片中存在局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)病变的患者在随访期间的治疗反应很差[4]。因此，近年来FSGS的病理形态学特征对IMN患者的预后和蛋白尿缓解的影响越来越受到人们的关注[4-8]。本文结合近几年来IMN伴FSGS病变的相关研究进行综述，进一步了解IMN合并FSGS病变的发病机制、临床特征、病理特点、影响因素、疗效及预后，为IMN患者治疗方案的选择、预后评估提供理论依据。

1 IMN合并FSGS的定义及分类

1.1 IMN合并FSGS的定义VANDAMME等[9]在1990年对膜性肾病的病理组织学研究中表明，节段性病变被描述为血管极病变、空泡变性、球囊黏连、系膜基质增加和肾小球部分塌陷。HE等[10]国内学者对716例确诊为IMN的患者进行回顾性分析中描述，将尖端黏连、足细胞节段性增生或肾小球基底膜增厚伴系膜基质增生定义为非典型节段性病变。而LI等[11]在一项关于特发性膜性肾病合并局灶节段性肾小球硬化的临床和病理特征回顾性分析中，把FSGS病变定义为在光镜下肾小球病变的局灶性和节段性分布；病理表现主要为系膜基质增宽和球囊黏连增加，伴少许系膜增生及对应的肾小管萎缩和肾间质纤维化。

1.2 IMN合并FSGS的分类FSGS按照病理组织形态学特征分为五种不同的组织学亚型，即细胞型、尖端型、门周型、塌陷型及非特异型(not otherwise specified variant，NOS)[12]。HE等[10]研究发现，伴FSGS病变的IMN患者中有70例表现为尖端型，73例表现为NOS型，23例表现为门周型，3例表现为细胞型，5例表现为塌陷型。GUPTA等[13]研究使用哥伦比亚分类法对FSGS病变类型进行分类后发现，非特异型(NOS)最常见(87%)，其次是尖端型(4.4%)和门周型(8.6%)，未发现塌陷型或细胞型组织学损伤。另外，在一项关于膜性肾病合并局灶节段性肾小球硬化的患者具有与原发性膜性肾病相似的临床和自身抗体特征的研究中发现，合并FSGS病变的IMN患者可出现门周型、NOS型、尖端型以及塌陷型组织学病理损伤，但未发现细胞型病变[14]。SWARNALATHA等[15]研究显示，原发性FSGS病变的不同病理类型对临床病理特点、治疗疗效和肾脏预后可产生不同的影响，但在IMN患者中，目前少有研究不同形态学亚型的FSGS病变对疾病治疗的意义及预后。综上所述，笔者认为，探索IMN中FSGS病变的不同病理类型及其对疾病的疗效及肾脏预后的影响，相比于传统意义的FSGS，可能对IMN的疗效和预后的研究具有一定的指导意义。

2 IMN合并FSGS病变的流行病学

既往研究表明，IMN患者中FSGS病变的发病率在12.8%至43%之间[7，13，16]，差异变化较大，可能与地理分布、种族、基因易感和登记方法有关[10]，也可能与《FSGS哥伦比亚病理分型标准》[12]的不同病变定义有关。IWAHASHI[17]研究分析了61例住院资料完整的IMN患者，发现24.6%的患者伴有FSGS病变。LI等[11]研究发现IMN合并FSGS病变的发病率为17%。HE等[10]研究发现46.8%的IMN患者合并FSGS病变，而其中符合哥伦比亚分型者只占24.3%。

因此，目前伴FSGS病变的IMN患者发病率差异可能与地域、人种、易感基因有关，也可能与肾穿刺活检病理诊断参照的标准不同有关，尚需进一步的研究统一标准探讨不同地域、种族等人群中IMN合并FSGS的发病率。

3 IMN合并FSGS的发病机制

迄今为止，IMN中FSGS损伤的机制尚不清楚。大多数研究表明，原发性和继发性局灶节段性肾小球硬化被认为是由肾内血管扩张、肾小球毛细血管压力降低以及血浆流速介导的结构和功能适应引起的。肾小球足细胞是具有机械传感器的活跃细胞，对位置刺激和剪切应力作出反应。由于代偿作用，残余肾小球体积和表面积增加，对足细胞施加机械应力并导致足细胞损伤，这可能是特发性膜性肾病伴局灶节段性硬化的机制[18]。

也有研究发现，血液动力学异常，如全身性高血压和肾小球毛细血管内压增加、高灌注和高滤过，会增加肾小球滤过膜的通透性，并导致肾小球基底膜选择性屏障的消失，引起血浆样物质的非选择性渗漏和局灶性肾小球硬化的进一步发展[9，16]。另外，一些研究表明，上皮下免疫复合物沉积有助于足细胞通过a3b1整合素从肾小球基底膜上分离，以及足细胞黏附分子的重新分布，这可能是IMN中FSGS形成的原因之一[14]。

GUPTA等[13]支持肾小球高灌注和高滤过是IMN中FSGS发生的原因之一的假说。MORITA等[19]指出肾小球毛细血管损伤在IMN合并FSGS中更为突出，肾小球毛细血管损伤的可能机制包括肾小球肥大、足细胞血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达降低和肾小球毛细血管壁增厚。DAEHN等[20]指出，内皮线粒体氧化应激决定了节段性肾小球硬化症和节段性肾小球硬化症中的足细胞耗竭，而节段性肾小球硬化症是由足细胞、内皮细胞串扰引起的。

综合上述研究表明，目前引起IMN患者FSGS病变形成的损伤机制尚未完全明确，但血流动力学改变所致的机械损伤、免疫复合物的沉积及内皮细胞病变的串扰均可引起足细胞病变，从而导致FSGS病变的形成。

4 IMN合并FSGS的临床特点

近年来，多项研究报道了FSGS病变形成对IMN患者临床特征的影响，但结论各不相同。国内外等多项研究表明，与不伴FSGS病变的患者相比，合并FSGS病变形成的IMN患者肾活检前疾病持续时间更长，血压水平、血清肌酐水平及镜下血尿发生率更高，蛋白尿持续时间更长[5，7，11，17，21]。LI等[11]研究发现伴FSGS病变形成的IMN患者血清β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白、血小板计数、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和血清IgG4水平均高于不伴FSGS病变患者。而DUMOULIN等[7]回顾性分析了巴黎五个地区肾脏科确诊的72例IMN患者的住院资料，发现伴有FSGS病变的IMN患者高血压的发生率和程度更高，且以舒张压水平升高更明显。GU等[14]研究表明，伴FSGS病变组的高血压发病率、异常血肌酐值、镜下血尿发病率高于单纯IMN组。CHENG等[4]研究分析表明，伴有FSGS病变的IMN患者的高血压发病率较高(64.3%)，且高血压持续时间较长，并且伴有FSGS组的收缩压、血肌酐、血甘油三酯、血胆固醇均较高，而估算的肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)水平较低。

有研究指出，IMN的蛋白尿水平是反映患者病情及指导治疗的关键临床特征[22]，但目前仍存在大量争议。WAKAI等[16]对120例确诊为IMN的患者进行回顾性队列研究分析发现，与不伴FSGS病变的患者相比，伴FSGS病变的IMN患者有更显著的24 h尿蛋白排泄。GU等[14]研究发现，不伴FSGS病变的IMN患者蛋白尿缓解率显著低于伴FSGS组。另外，STANGOU等[23]研究中同样发现，伴FSGS病变的IMN患者有更显著的24 h尿蛋白排泄率。CHENG等[4]回顾性分析了首都医科大学北京安贞医院210例经肾活检确诊为IMN患者，发现IMN联合FSGS病变组的患者24 h尿蛋白排泄显著高于单纯IMN组。而贺红光等[21]研究中发现伴FSGS病变的IMN患者蛋白尿水平与不伴FSGS病变患者之间的差异无统计学意义。LI等[11]研究发现伴FSGS病变形成的患者平均24 h尿蛋白量(6.18±3.19)略高于不伴FSGS病变患者(5.60±3.07)，但差异无显著统计学意义。上述相关研究发现出现结论不一的主要原因考虑与入组患者的肾脏损伤严重程度有关，若入组患者的基线肾功能正常，病理损伤相对较小，则血尿、蛋白尿和肾损伤的程度相对较小[11]。

综上所述，目前研究普遍认为，与不伴FSGS病变的IMN患者相比，伴FSGS病变的患者病程更长，血压水平、血清肌酐和β2-微球蛋白水平更高；但蛋白尿水平在伴与不伴FSGS病变形成的IMN患者中仍存在争议，原因可能与肾功能水平有关，将来仍需大样本的临床观察性研究进一步探索蛋白尿与FSGS病变之间的关系。

5 IMN合并FSGS的病理表现

在组织病理学检查中，合并FSGS病变的患者更常见于晚期IMN，如Ⅲ期或Ⅳ期。在这些患者中，IMN分期与FSGS病变百分比呈正相关。这些发现已在其他研究中报道，并表明可能由IMN晚期诱发继发性FSGS。与相同Churg分期的IMN患者相比，合并FSGS病变的患者表现为更严重的小管萎缩、间质浸润和间质纤维化。这些结果表明，继发性FSGS损伤可能独立于伴有更高阶段IMN的损伤而导致肾小管间质病变[7-8，13，16-17，24]。

也有研究发现，伴FSGS病变形成的IMN患者与不伴FSGS的患者相比，其肾活检组织的免疫荧光检查显示IgG、IgM、IgA、C3、C1q的沉积没有显著差异，但在纤维组织的沉积强度略高于不伴FSGS的患者。与不伴FSGS病变的IMN患者相比，伴FSGS病变的患者肾小球硬化、肾小球系膜增生和肾小球内皮增生的比例、肾小动脉病变的比例、急性肾小管间质病变和慢性肾小管间质病变的比例均较高。然而在所有的IMN患者中，急性和慢性肾小管间质病变的比例低于25%。该研究也观察到肾脏间质炎症细胞的浸润率，在伴FSGS病变形成的IMN患者中其细胞数量高于不伴FSGS的患者，但差异无统计学意义[11]。

综上所述，在病理表现上，合并FSGS病变的IMN患者肾小球硬化、肾小球系膜和内皮增生、肾小动脉病变及急性和慢性肾小管间质病变等程度更明显，IMN患者的病理分期表现为更晚期。

6 IMN合并FSGS的影响因素

目前多项研究表明合并FSGS病变的患者病程更长，高血压、镜下血尿、血清肌酐和β2-微球蛋白水平更高[5，7，11，21]。LU等[25]研究发现合并高血压的IMN患者FSGS病变的发生比例也在显著增加。上述研究结果提示病程、高血压、血尿、肾功能异常、β2-微球蛋白等可能与IMN患者FSGS病变形成有关，但目前临床上尚无相关IMN患者FSGS病变形成影响因素的研究，将来仍需大样本的临床研究进一步探讨IMN合并FSGS病变的影响因素，以减少或抑制IMN中FSGS病变的形成，进而改善IMN患者的治疗效果及肾脏预后。

7 FSGS对IMN患者疗效及肾脏预后的影响

7.1 FSGS对IMN患者疗效的影响一项关于特发性膜性肾小球肾炎伴局灶节段性肾小球硬化的临床病理学和体视学的研究中定期随访了58例确诊为IMN的患者，所有患者均接受血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers，ARB)治疗，其中有11例合并FSGS的IMN患者和15例单纯IMN患者获得了随访信息，治疗结果显示两组患者相比，单纯IMN患者的蛋白尿显著减少[13]。CHENG等[4]对76例接受治疗的IMN患者进行定期随访，平均随访时间为16.5个月，发现伴有FSGS病变的IMN患者的总缓解率为50%，显著低于不伴FSGS病变患者(75.9%)。进一步的亚组分析发现，单纯使用环孢素时，伴FSGS的IMN患者总缓解率明显低于不伴FSGS组；但患者接受ACEI或ARB治疗、糖皮质激素联合环孢素或糖皮质激素联合环磷酰胺治疗时，两组患者之间的总缓解率无显著性差异。国内外学者的多项研究也发现，接受非免疫抑制治疗或免疫抑制治疗的IMN患者，合并FSGS病变的患者治疗缓解率比单纯IMN患者更低[9，11，21]。虽然上述多项研究结果均表明合并FSGS病变的IMN患者蛋白尿缓解率低，治疗效果更差，但也有一些学者对FSGS病变影响IMN患者的疗效持不同的观点[5，8，16]。一项关于局灶节段性肾小球硬化不能充分预测膜性肾病患者肾脏结局的研究对53例确诊为IMN的患者进行随访观察发现，虽然单纯IMN患者的蛋白尿缓解率(67.7%)略高于不伴FSGS的患者(45.5%)，但差异没有统计学意义[8]。陈越等[5]对55例临床资料完整且确诊为IMN的患者定期随访观察发现，无论是否接受免疫抑制剂治疗，合并FSGS病变的IMN患者和单纯IMN患者两组之间的治疗缓解率无显著性差异。上述研究结果具有不一致性，可能与人群、地理分布、基因易感、治疗方案差异等因素有关，今后仍需大样本量的临床观察性研究进一步探索FSGS病变对IMN患者治疗方案选择的指导意义。

7.2 FSGS对IMN患者肾脏预后的影响HOWIE[26]早在1986年的研究中发现，FSGS病变的存在与IMN患者较高的不良进展风险相关。而DUMOULIN等[7]研究通过长期随访发现合并FSGS病变的IMN患者肾脏存活率低，更容易进展至终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)，同时通过多变量分析发现FSGS是影响IMN患者预后的独立预测因子，并且其重要性明显超过了肌酐和蛋白尿等临床参数。LI等[11]研究通过生存分析发现，与单纯IMN患者相比，合并FSGS病变的IMN患者肾脏存活率更低。WAKAI等[16]研究显示，合并FSGS病变的IMN患者发生肾功能衰竭的比例(48%)显著高于不伴FSGS的患者(13%)，肾脏存活率显著降低，预后更差。HE等[10]回顾性分析了716例确诊为IMN患者的预后，将其分为无局灶节段病变组、非典型局灶节段病变(atypical focal segmental lesions，aFSL)组和经典FSGS组，并观察三组患者的临床结局及分析主要预后的临床病理预测因素，结果显示，FSGS组中有28例患者(16.1%)的eGFR下降超过50%或进展到ESRD，显著高于无局灶节段病变组(3.1%)和aFSL组(2.5%)。通过对不同分类的FSGS病变进一步分析发现，NOS型和顶部型患者进展至ESRD和全因死亡的比率较高，提示IMN患者中FSGS病变的分型可能对预后有一定影响，并且研究结果提示FSGS病变(不包括非典型病变)是影响IMN患者预后的独立预测因子。

虽然上述多项研究均表明合并FSGS病变的IMN患者肾脏存活率低，预后更差，但FSGS病变对IMN患者肾功能恶化的预测价值仍然存在争议。有研究发现，单因素Cox回归分析显示肾活检年龄、24 h尿蛋白、β2-微球蛋白和胱抑素水平、慢性肾小管间质疾病和FSGS病变形成都是IMN肾脏预后的危险因素，但Cox多变量分析显示只有eGFR降低和慢性肾小管间质损伤是ESRD的独立危险因素[27]。一项关于局灶节段性肾小球硬化不能充分预测膜性肾病患者肾脏结局的研究数据表明，FSGS不是影响IMN患者预后的独立危险因素，不能准确地预测IMN患者的肾脏预后[8]。另外一项关于特发性膜性肾病的肾脏病理学研究发现，合并FSGS病变、肾小管间质病变或血管硬化的IMN患者年龄较大、发病时平均动脉压高、就诊时肌酐清除率较低，尽管这些组织学特征与肾存活率降低相关，但它们不能独立于基线临床变量预测肾脏预后[28]。因此考虑影响IMN患者肾脏存活率的因素除了与肾脏慢性病理改变有关外，还与发病时的年龄、血压水平及肌酐清除率密切相关。GAILLARD等[29]研究认为，高龄、血压偏高患者的基础肾功能较差，更容易进展至ESRD，在调整发病时的年龄、血压和肌酐清除率等混杂因素后发现，合并FSGS病变等慢性病理损伤对肾脏存活率产生的消极影响逐渐消失，因此尚不能认为IMN患者肾脏预后不良的原因是叠加FSGS等慢性病变所致，有可能与发病时的血压、基线肌酐清除率有关。因此，虽然IMN伴FSGS病变形成是ESRD的单变量预测因子，但目前研究不支持它是多变量分析中的肾脏预后独立危险因素。

综合上述研究表明，伴FSGS病变形成的IMN患者肾脏预后较差，并且FSGS病变的不同组织学亚型可能对肾脏预后有一定影响。但目前尚无证据表明伴FSGS形成是IMN肾脏预后的独立危险因素。因此，仍需大样本的临床研究进一步探索FSGS对IMN肾脏预后的独立影响作用。

8 伴FSGS的IMN患者的相关治疗进展

相关研究表明，在伴FSGS形成的IMN患者中，钙调神经磷酸酶抑制剂治疗组患者的缓解率低于环磷酰胺治疗组[11]。

根据相关的研究分析，膜性肾病合并FSGS形成的患者蛋白尿水平相对较高，大多数患者有慢性肾小管间质病变，肾脏本身也有缺血表现。环孢素和他克莫司是钙调素神经磷酸酶抑制剂(CNIs)，其作用机制相似。一种是通过抑制瞬时受体电位阳离子通道6(TRPC6)蛋白和钙调素神经磷酸酶(CaN)的表达来稳定足细胞的细胞骨架，从而降低尿蛋白[30-31]。另一种通过结合钙调素神经磷酸酶抑制活化T细胞(NFAT)中的核因子移位，从而阻断T细胞受体(TCR)CD3诱导的早期T淋巴细胞活化基因的转录，并阻断T细胞从G0期向G1期的转变[32]。据报道，过量的环孢素可导致肾血管阻力增加，尤其是肾小球传入阻力小动脉，导致肾缺血，这可能是导致与慢性钙调神经磷酸酶毒性相关的慢性肾小管间质和血管变化的机制[33]。在研究中还观察到CNIs治疗期间血清肌酐显著增加，据此研究者们推测伴有局灶节段性硬化的膜性肾病患者常伴有慢性肾小管间质损伤。在这些患者中，长期使用环孢素和他克莫司可能会进一步减少原肾小球的血供，进一步加重肾小管间质组织的慢性损伤，尤其是高血浓度的患者，因此缓解率低于环磷酰胺组。

上述研究表明，合并FSGS的IMN患者可能合并慢性肾小管间质损伤，因此此类患者需谨慎使用环孢素和他克莫司，并应密切观察其副作用。此外，目前对伴FSGS形成的IMN患者的相关治疗研究尚少，在今后的临床工作中需进一步寻找更优化及副作用少的治疗方案。

9 结语

近年来有研究指出，FSGS作为IMN患者预后评价的指标逐渐引起重视，伴FSGS病变的IMN患者病程更长，血压水平、血清肌酐和β2-微球蛋白水平更高，肾脏病理损伤程度更重。但目前尚无证据表明伴FSGS形成是IMN肾脏预后的独立危险因素，且关于合并FSGS病变的影响因素研究较少，而在治疗方面，倾向于糖皮质激素联合环磷酰胺，但仍需更多的临床证据支持。本文针对IMN合并FSGS病变的流行病学、定义及分类、发病机制、临床病理表现、影响因素、疗效及肾脏预后以及相关治疗进展进行了综述，以明确FSGS病变在IMN患者中的病情评估、治疗指导和预后判断等方面的价值。将来仍需进一步探索合并FSGS对IMN肾脏预后的影响、FSGS病变形成的影响因素及寻找IMN伴有FSGS更优化的治疗方案为改善IMN患者的治疗疗效和预后提供参考证据。