乌司他丁联合丙种球蛋白治疗小儿川崎病的效果观察

马娟萍，夏家敏

(酒泉市人民医院，甘肃 酒泉 735000)

川崎病(KD)多见于幼儿,临床症状为发热、口腔黏膜出血、皮肤黏膜病损、发热出疹、淋巴结肿大、手足肿胀等,还易合并冠状动脉损伤[1]。此病的病理改变是发生全身性血管炎,会对大、中血管侵犯,其中冠状动脉血管病变是典型的并发症,尤以冠状动脉瘤(CAA)与冠状动脉狭窄最为代表,可引发缺血性心脏病、心肌梗死,严重时还会发生猝死[2-3]。乌司他丁为广谱蛋白水解酶抑制剂,能降低血浆内皮素水平,可以保护血管内皮功能。本研究针对小儿KD患者采取了乌司他丁+丙种球蛋白的方案,实践表明效果明显。

1 资料与方法

1.1一般资料：本研究选取 2019年6月～2021年6月我院收治的80例KD患儿，采取用数字随机的方式分为观察组40例与对照组40例。观察组男29例,女11例,年龄0～6岁,平均(2.8±0.2)岁;对照组男26例,女14例,年龄0～5岁,平均(2.9±0.3)岁。对比两组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。本研究方案经患者家长同意，同时经过本医院伦理委员会批准。纳入标准:年龄0 ～6岁者;依据美国心脏病协会发布的KD诊断标准确诊；患儿典型症状为发热、淋巴结肿大、黏膜充血、手足肿胀等;对乌司他丁、丙种球蛋白无禁忌证;患儿家长对于本次研究知情并表示配合。排除标准:合并其他儿科疾病;患有先天性疾病;并发全身炎症综合征;已接受其他药物治疗;临床资料不全的患儿。

1.2治疗方法：对照组治疗为阿司匹林肠溶片(合肥久联制药有限公司 规格:0.3 g×100片,国药准字H34021217)联合丙种球蛋白[山西康宝生物制品股份有限公司 规格5%,50 ml(2.5 g/瓶),国药准字S19994004]治疗,阿司匹林用量为0.3 g/d,分2次口服,丙种球蛋白用量1～2 g/kg,静脉滴注或以5%葡萄糖溶液稀释1～2倍作静脉滴注,开始滴注速度为1.0 ml/min(约20滴/min)持续15 min后若无不良反应,可逐渐加快速度,最快滴注速度不得>3.0 ml/min(约60滴/min)。观察组治疗为丙种球蛋白联合乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司规格:10 万U/支,国药准字号:H19990134)治疗,乌司他丁静脉滴注15 000 U/kg,每日分3次用药,丙种球蛋白用法同对照组。两组用药时间均为10 d。

1.3指标评价：冠状动脉内径变化:在治疗前与治疗后8 w采用心脏超声对患儿冠状动脉内径情况加以评估，依据冠状动脉扩张超声心动图诊断标准对冠状动脉的内径加以分级:患儿3岁以内冠状动脉内径≤2.5 mm或3～9岁≤3.0 mm为0度;瘤样扩张且局限,内径<4 mm为Ⅰ度;内径4～7 mm,单发、多发为Ⅱ度;内径≥8 mm,广泛性,累及冠脉1支以上为Ⅲ度。对比两组患儿临床症状改善情况：包括热程、退热时间、淋巴结肿大时间、手足肿胀时间、黏膜充血消退时间。对比两组患儿淋巴细胞亚群水平,包括CD3+、CD4+等。对比两组患儿治疗前、后炎性因子的变化：包括血清降钙素原(PCT)、白细胞介素8(IL-8)、白细胞计数(WBC)、 血小板计数(PLT)、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)。对比两组患儿治疗期间的不良反应发生率：包括发热、面色潮红、静脉炎、过敏。

2 结果

2.1两组患儿治疗前、后冠状动脉内径变化对比：治疗前,观察组与对照组冠状动脉内径分级相比差异无统计学意义(P>0.05)；经过治疗,观察组的改善效果显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿治疗前、后冠状动脉内径分级对比[n(%)，n=40]

2.2两组患儿临床症状改善情况对比：经过治疗,观察组患儿的临床症状改善效果优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿临床症状改善情况对比

2.3两组患儿T 淋巴细胞亚群水平改善情况对比：治疗前两组患儿 CD3+细胞分数(%)、CD4+细胞分数(%)、CD8+细胞分数(%)水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组上述指标均得以改善,且观察组的变化幅度要优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前、后T 淋巴细胞亚群水平对比

2.4两组患儿炎性因子改善情况对比：治疗前两组患儿 PCT、IL-8、WBC、 PLT、CRP、ESR水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,上述指标均得以改善,且观察组的变化幅度要优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿治疗前、后炎性因子对比

2.5两组患儿不良反应发生率对比：观察组不良反应发生率为12.50%,与对照组15.00%比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患儿不良反应发生率对比[n(%)]

3 讨论

KD又称为皮肤黏膜淋巴综合征,最先是由日本川崎富作在1967年首先报告,至今发病原因还不明了。小儿KD发病率近年来逐年升高,初期若不及时地对病情加以有效控制,将会对患儿生命安全造成威胁。KD作为儿科治疗的一种常见急性疾病，会引发严重的心血管疾病，其典型症状为发热、颈部淋巴结发生肿大、嘴唇皲裂发生出血以及皮疹[4]。如果发生病变，可能发生冠状动脉瘤、血栓形成等并发症状，患儿的生命受到严重威胁[5]。对于KD发病机制目前国内外研究者尚未完全阐明,病因尚不清楚。如何有效控制患儿症状,避免冠状动脉损伤及改善预后已成为医学界研究的热点和难点课题之一。此病的发生具有地方性，由于临床表现为发热、皮疹等，可以推测此病的发生与感染有关。通常认为是不同种类病原体引发的，如EB病毒、反转录病毒、链球菌、丙酸杆菌等引发的感染[6-9]。有研究文献[10]报道：培养患儿的外周血淋巴细胞上清液，发现反转录酶活性增高，结果提示本病的发生可能是因为反转录病毒引起的，但临床并没有得到较为肯定的结果。以往有研究认为支原体、立克次体、尘螨为引发本病的致病菌[11]，有人认为可能原因是环境污染或化学品过敏，目前还未得到完全证实。还有一些研究者认为在KD发生发展中，免疫系统异常激活导致了血管炎症;以抗中性粒细胞胞浆抗体等为典型的促炎性细胞因子对于中性粒细胞会产生激活作用，可导致KD患儿发生早期血管损伤。

对KD及时准确诊断并采取治疗措施具有重要价值，但是KD早期无明显症状，症状无典型性，早期诊断的困难较大[12]。诊断多基于医生的临床经验判断，但是由于临床表现复杂，典型症状的出现时间不集中，易被医生忽视，这些增加了发生误诊的概率[13]。研究表明患儿如果不能得以及时治疗，冠状动脉发生损害的比例可以达15%以上[14]。因此临床以尽快控制急性期的强烈炎症，控制冠状动脉病变(CALs)的发生率降到最低为治疗KD急性期的目标。

药物干预是临床治疗KD常用的手段，常用药物包括阿司匹林与丙种球蛋白。治疗小儿KD传统方案为阿司匹林联合丙种球蛋白用药,但缺点是治疗时间较长，阿司匹林的机制在于降低炎症反应，预防血管内血栓的形成；丙种球蛋白是从健康人的混合血浆中提取出的人免疫球蛋白G，可以起到抗感染、抗炎性介质、细胞因子的作用，还兼具有免疫调节功效。此两种药联合应用于KD治疗中，可以有效减少冠状动脉异常的发生率，降低发热及急性期反应，体现出全身抗炎的作用。但是我院的治疗实践表明，阿司匹林+丙种球蛋白的疗效受限。

乌司他丁为胰蛋白酶抑制剂以及多形核白细胞抑制剂，已有研究文献显示此药具有清除自由基以及抗内源性休克作用,还可以抑制肿瘤坏死因子-α 以及IL-6 表达,可以有效提高血管内皮功能,还可以降低血管壁炎症性损伤程度[15-16]。乌司他丁应用于KD可通过干扰多形核白细胞功能,拮抗其对于纤维蛋白与弹性蛋白破坏作用,并且对于预防冠状动脉狭窄与冠状动脉瘤具有确切的作用。

本研究表明，治疗前观察组与对照组相比冠状动脉内径分级差异无统计不意义,经过治疗观察组的改善效果显著优于对照组，说明乌司他丁+丙种球蛋白方案治疗可以有效改善冠状动脉症状，另外观察组患儿的热程、退热时间、淋巴结肿大时间、手足肿胀时间、黏膜充血消退时间临床症状改善效果要优于对照组，说明此方法效果明显；治疗后患儿 CD3+细胞分数(%)、CD4+细胞分数(%)、CD8+细胞分数水平、PCT、IL-8、WBC、PLT、CRP、ESR水平均得以改善,说明此方法具有改善炎症作用。对比两组患儿的不良反应发生率差异无统计学意义(P<0.05)，说明此治疗方案可以保证患儿安全。

综上所述，针对小儿KD采用乌司他丁联合丙种球蛋白的治疗方案体现出较好的效果,有助于改善临床症状，体现出推广应用价值。