剪切波弹性成像评估硒酵母治疗桥本甲状腺炎疗效

陈正秀 冉张申

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生院，山东泰安 271000；2.山东第一医科大学第二附属医院干部保健与查体中心，山东泰安 271000

桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）近年来的检出率逐渐上升，其作为常见的自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD），确诊时已经处于甲状腺功能减退时期，临床上目前只给予左甲状腺素钠片治疗，而对于升高的抗体尚没有治疗方案。研究显示氧化与HT 的发生密切相关，硒（selenium，Se）可作为一种抗氧化剂，可减轻甲状腺细胞的氧化并降低甲状腺抗体水平[1]，进而恢复正常甲状腺功能。一项持续了6 年的前瞻性研究显示，低硒为HT 的危险因素[2]，所以补硒治疗HT 成为热点。剪切波弹性成像（shear-wave elastography，SWE）作为一种无创的检查方法，可定量测定甲状腺组织杨氏模量值从而反映甲状腺组织硬度，有研究通过SWE 发现HT 患者的甲状腺硬度要高于正常人，主要是由于甲状腺正常组织被破坏后由纤维结缔组织取代，从而硬度增加[3,4]。本研究联合SWE 与补硒疗法以探讨补硒是否影响HT 所致亚临床性甲状腺功能减退症患者的甲状腺硬度及相关指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年11 月至2022 年7 月就诊于山东第一医科大学第二附属医院的处于亚临床性甲状腺功能减退的60 例HT 患者为研究对象，采用抽签法随机分为对照组和补硒组，每组各30 例。纳入标准：①符合2008 年发布的《中国甲状腺疾病诊治指南》[5]中关于HT 诊断标准；②处于亚临床性甲状腺功能减退的 HT 患者，即促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）＞10mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）正常患者；③无相关药物禁忌证。排除标准：①有甲状腺结节及其他恶性肿瘤患者；②其他内分泌疾病或慢性疾病患者；③既往接受过硒治疗、放射性碘-131 治疗或甲状腺相关手术者。补硒组中，男9 例，女21 例，年龄32～58岁，平均（46.50±1.25）岁；对照组中，男5 例，女25 例，年龄22～58 岁，平均（47.93±1.43）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过山东第一医科大学第二附属医院伦理学委员会审议[伦理学审批号：伦研批第（2022-080）号]，研究对象均签署知情同意书。

1.2 主要仪器、试剂和药品

全自动电化学免疫分析仪（设备型号：德国Siemens 公司Centaur XP；检测试剂批号：德国Siemens 006273）；电感耦合等离子体质谱仪（美国Agilent Technologies 7700X）；超声诊断仪（日本Canon 公司Aplio i700 彩色超声诊断仪，配备SWE功能，探头型号L14-5，探头频率4-15MHz）；左甲状腺素钠片(生产厂商：Merck KGaA，注册证号：H20140052，规格：50μg)，硒酵母胶囊(生产单位：芜湖华信生物药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20052532，规格：0.143g）。

1.3 方法

1.3.1 实验室血液学检查 入组时及治疗过程中进行甲状腺功能、甲状腺抗体及血清硒（selenium，Se）水平检测。FT3（参考值：3.1～6.8pmol/L）、FT4（参考值：12.0～22.0pmol/L）、TSH（参考值：0.27～4.2μIU/ml）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）（参考值：0～60IU/dl）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）（参考值：0～60IU/ml）检测均采用放射免疫法。选用电感耦合等离子体质谱仪对血清Se（参考值：70～150μg/L）进行分析。

1.3.2 甲状腺超声检测 入组时及治疗3 个月时在同型号超声诊断仪上对患者进行检查。患者仰卧，充分暴露前颈部甲状腺区，先行常规彩超检查观察甲状腺回声，测量甲状腺侧叶及峡部厚度，加用彩色多普勒取样框尽可能包裹住整个甲状腺侧叶，留取甲状腺二维图像及血流图像，检测甲状腺上动脉内径及阻力指数（resistance index，RI），留取图像。探头轻放于皮肤表面，不施加外力，然后调至弹性成像模式，指导患者屏气，待图像稳定后冻结，于两侧叶分别选取上、中、下3 个区域作为感兴趣区(region of interest，ROI)，系统自动计算出感兴趣区甲状腺组织的杨氏模量值，包括平均甲状腺杨氏模量值（mean thyroid Young’s modulus，Emean）及甲状腺杨氏模量弥散度（dispersion of Young’s modulus of thyroid，SD），留取图像。ROI 选择标准：直径10mm，距被膜下3mm。上述检查重复3 次，取平均值为最终结果。

1.3.3 治疗方案 对照组根据病情程度每日口服治疗剂量的左甲状腺素钠片，开始治疗后每4 周复查甲状腺功能，根据FT3、FT4 及TSH 水平调整左甲状腺素钠片用量；补硒组在对照组的基础上，每天2次口服硒酵母100μg/次，两组疗程为3 个月。

1.3.4 疗效判断 治疗3 个月后，与治疗前进行比较。①显效：患者症状消失，TPOAb、TGAb 恢复正常，甲状腺杨氏模量值降低50%及以上；②有效：患者症状改善，TPOAb、TGAb 较治疗前下降，甲状腺杨氏模量值降低50%以下；③无效：患者症状无改善，治疗后TPOAb、TGAb 及甲状腺杨氏模量值较治疗前无变化或升高。有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件对数据进行处理分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，非正态数据采取中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，非正态性计量数据及计数资料采用Mann-WhitneyU或Kruskal-WallisH检验，分类变量采用χ2检验，符合正态分布的数据采用Pearson 相关分析，偏态分布的数据采用Spearman 相关分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺功能比较

治疗前，两组FT3、FT4、TSH 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组FT3、FT4 均较治疗前升高，TSH 均较治疗前下降，且补硒组TSH水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后FT3、FT4、TSH 水平比较

2.2 甲状腺相关抗体比较

治疗前，两组患者TPOAb、TGAb 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，补硒组TPOAb及TGAb 均较治疗前降低且补硒组TPOAb 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后TPOAb、TGAb 水平比较[M（Q1，Q3)]

2.3 治疗后Emean、血清硒比较

补硒组Emean 低于对照组，血清硒高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组SD 与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者Emean 值、血清硒比较（）

表3 两组患者Emean 值、血清硒比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

2.4 疗效及不良反应发生情况

治疗后，补硒组有效率高于对照组，差异有统计学意义（Z=-4.251，P＜0.001），见表4。治疗后，补硒组不良反应发生率低于对照组，差异无统计学意义（χ2=4.592，P=0.204），见表5。

表4 两组患者疗效比较[n（%），例]

表5 两组患者不良反应发生情况比较[n（%），例]

2.5 血清硒与各观察指标相关性分析

血清硒水平与Emean 呈负相关（P＜0.01），与FT4 呈正相关（P＜0.05），与其他指标无相关性（P＞0.05），见表6。

表6 血清硒与观察指标相关性分析

3 讨论

HT 是常见的与自身免疫相关的甲状腺疾病，机体产生了针对甲状腺正常组织细胞的抗体，主要为TPOAb 和TGAb[6]，破坏甲状腺细胞，使甲状腺激素合成及分泌减少，最终引起甲状腺功能减退。目前HT 尚未有明确的诊疗方案，主要是对处于甲状腺功能减退的患者补充外源性甲状腺素，改善症状。虽然补充甲状腺素后甲状腺功能可恢复正常，但甲状腺抗体仍然存在，甲状腺组织的破坏过程并未被阻止，当HT 患者甲状腺细胞被纤维结缔组织取代后，甲状腺硬度可能会发生变化。SWE 作为新兴的超声成像技术，虽然受到检查者技术水平和给予压力的影响，但在控制检查者和压力的因素后，SWE 测定的杨氏模量值可客观定量地显示甲状腺硬度。硒元素是机体的必需微量元素，在甲状腺组织中的含量高于机体其他器官，且甲状腺细胞中含有多种硒蛋白，可直接参与甲状腺激素的合成过程，并起到抗氧化和抗炎的作用[7]。一项Meta 分析显示硒元素对AITD 患者有较大影响[8]，而HT 作为常见的AITD，补硒显得尤为重要。

甲状腺功能减退可分为亚临床甲状腺功能减退和临床甲状腺功能减退，区别在于血清FT3 和FT4是否降低[9]。但处于临床甲状腺功能减退期的患者甲状腺正常细胞被大量破坏，是否会恢复正常状态不能确定，而处于亚临床功能减退期HT 患者的甲状腺正常细胞未被完全破坏，恢复的可能性更高，所以选择亚临床甲状腺功能减退期的患者进行试验可以更好地判断治疗后甲状腺组织细胞是否恢复及恢复的程度。本研究选择处于亚临床甲状腺功能减退期的HT 患者，显示补硒组治疗后血清TPOAb及TGAb 均显著降低，两组治疗后甲状腺功能均恢复正常，补硒组治疗后有效率显著高于对照组，且不良反应发生率低于对照组，说明服用硒酵母可降低甲状腺抗体水平，恢复患者甲状腺功能，改善患者症状且不增加不良反应。这与近年来很多研究结果一致[10-14]。

SWE 可通过客观数据展示甲状腺的硬度，宋佳等[3]研究显示HT 患者随着疾病发展，甲状腺组织破坏增加，纤维结缔组织增多，引起甲状腺硬度增加。本研究显示治疗后补硒组甲状腺硬度显著降低且低于对照组，而相关性分析显示血清硒浓度与甲状腺硬度之间呈中度负相关，说明补硒可有效降低患者甲状腺硬度，可能是由于补硒后，患者甲状腺组织内氧化物减少，甲状腺破坏减少，组织细胞逐渐恢复，纤维结缔组织所占比例减少，使得甲状腺硬度降低。本研究也显示补硒组治疗后血清硒浓度与FT4呈正相关，可能是由于甲状腺细胞恢复后合成并分泌甲状腺激素增多引起。本研究治疗前患者甲状腺Emean 高于宋佳等[3]及于晓昌[15]的研究数据，且治疗3 个月后补硒组Emean 仍高于其正常组，推测可能与检查者操作水平和机器不同有关，也可能与治疗3个月时间较短、患者甲状腺未完全恢复有关，这和王超等[16]的研究结果相似，显示低剂量（100μg/d）的补硒剂HT 患者恢复时间长于高剂量（200μg/d）的补硒剂，且Esposito等[17]的研究则显示短期（3～6 个月）补硒无效，这说明补硒剂量及时间可影响HT 患者的预后。有研究显示甲状腺硬度与TPOAb低度相关[18]，但本研究未进行两者相关性分析。

综上所述，加用硒酵母可有效降低HT 患者甲状腺抗体水平和甲状腺组织硬度，改善甲状腺功能且不增加不良反应。而SWE 可用于甲状腺硬度的检测和评估硒酵母治疗HT 的疗效，并可判断HT 患者病情进展情况。但本研究仅选择了亚临床甲减期HT 患者，且数量较少，随访时间短，未来仍需大样本的长期前瞻性随访观察。