心血管病治疗药物地尔硫卓有效抑制新冠病毒的感染

自从新冠肺炎大流行以来，新冠病毒（SARSCoV-2）不断发生突变，目前已在200 多个国家流行，全球累计确诊病例已超4.6 亿，死亡人数突破600 万。SARS-CoV-2 的快速突变凸显防治药物的重要性，然而，对新冠肺炎有效的治疗药物仍然十分稀缺。研发一种安全有效，能抑制多种SARS-CoV-2 突变株感染的新冠肺炎治疗药物仍然是各国科学家们的共同目标。

近日，《公共科学图书馆-病原体（PLoS Pathogens）》杂志在线发表了题为“Diltiazem inhibits SARSCoV-2 cell attachment and internalization and decreases the viral infection in mouse lung”的研究论文，从体外药效评价、药物抗病毒机制、药物作用靶点、以及在不同小鼠感染模型上药物能否抑制病毒感染等多个角度展开研究，结果揭示地尔硫卓（Diltiazem）可有效抑制SARS-CoV-2 感染。研究人员通过药物筛选试验发现diltiazem 可有效抑制SARS-CoV-2 的感染。药物添加试验表明，diltiazem 主要在SARS-CoV-2 感染的早期阶段发挥作用。病毒感染早期阶段主要包括吸附和内化两个过程。研究人员通过病毒吸附试验发现，经diltiazem处理后显著降低SARS-CoV-2对Vero-E6细胞、A549细胞、Calu-3细胞和Hela细胞的吸附，但对该病毒在HEK293T细胞中的吸附无影响。进一步研究表明，diltiazem 处理可显著降低ACE2（SARS-CoV-2的吸附受体）在细胞膜上的表达。过表达ACE2 虽然可以抵消diltiazem 对SARS-CoV-2 吸附的抑制作用，但是不能抵消diltiazem 对SARS-CoV-2 感染的抑制作用，提示diltiazem 还可抑制除吸附以外病毒感染的其他过程。研究人员进一步检测diltiazem 对SARSCoV-2 内化过程的影响，结果表明SARS-CoV-2 可通过受体介导的内吞途径和跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）介导的直接膜融合两种方式内化进入细胞。研究人员通过病毒内吞试验证明，diltiazem 处理显著降低SARS-CoV-2 的内吞过程。为了探究diltiazem对TMPRSS2 介导的直接膜融合过程的影响，研究人员在过表达ACE2 和TMPRSS2 的HEK293T 细胞中开展相关试验。结果发现，diltiazem 处理显著降低TMPRSS2 介导的直接膜融合过程。以上研究表明，diltiazem 可抑制SARS-CoV-2 的吸附和内化过程。

Diltiazem 是非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的代表药物，主要靶向L 型钙离子通道Cav1.2 α1c亚基。研究 人 员 发 现，Cav1.2 α1c与SARS-CoV-2 刺 突 蛋 白 及ACE2 存在相互作用。为了探究diltiazem 是否通过抑制Cav1.2 α1c发挥抗病毒作用，研究人员利用siRNA干扰技术降低细胞中Cav1.2 α1c的表达后检测其对SARSCoV-2 侵入过程的影响。结果表明，Cav1.2 α1c影响病毒的吸附和内化过程。进一步研究发现，降低Cav1.2 α1c的表达后显著降低ACE2 在细胞膜上的表达。以上研究表明，diltiazem 通过抑制其靶点Cav1.2 α1c的功能，降低SARS-CoV-2 的吸附和内化过程，进而抑制病毒的感染。为探究diltiazem 是否具有作为SARS-CoV-2 治疗药物的潜力，研究人员通过两种小鼠感染模型进行实验。结果表明，diltiazem 通过肌注或鼻腔给药途径均可显著降低SARSCoV-2 在小鼠肺部的感染，降低小鼠的病死率。

该研究结果表明，diltiazem 具有作为新冠防治药物的潜力。SARS-CoV-2 突变快，极易产生药物耐受性，而diltiazem 靶向的是宿主蛋白，不受病毒突变的影响。Diltiazem 作为广泛用于缺血性心脏病及高血压治疗的一线药物，其临床安全性已经过多年验证，对心血管病等高危人群的感染具有临床应用潜力。Diltiazem 价格低廉，国内多家企业均有生产，无知识产权问题，一旦在临床验证有效，便可快速生产并应用于临床治疗。