老年轻度认知障碍康复治疗研究进展

王甜甜 封蔚彬 周桂娟 邓程远，3 孙光华 廖瑛

(1南华大学附属第一医院康复医学科，湖南 衡阳 421001；2常德市第一人民医院；3湖南中医药高等专科学校)

轻度认知障碍(MCI)是正常老龄化和痴呆之间的过渡状态〔1〕，表现为记忆力或其他认知功能存在进行性减退，但尚未达到痴呆症的诊断标准〔2〕。阿尔茨海默病未痴呆前、脑外伤、脑卒中、脑炎、甲状腺功能低下、酒精中毒、营养缺乏等均可存在MCI。随着人口老龄化的进展，全球痴呆患者的绝对人数显著增加〔3〕。近年来，统计显示，中国老年人痴呆的患病率2.7%～7.3%〔4〕，目前仍有进一步攀升趋势。认知功能障碍的进一步恶化将严重影响老年人的日常活动。与没有认知障碍的老年人相比，痴呆患者和MCI患者的医疗费用要高得多，甚至在其确诊之前也是如此〔5〕。

目前MCI的治疗包括药物治疗与非药物治疗，有研究认为药物治疗对轻到中度痴呆患者的认知功能仅有微小、短暂的改善〔6〕。认知障碍患者的治疗、管理及其预防需要长期护理，而不是仅仅短期的强化治疗，因此，治疗的可行性、经济成本、安全性及有效性都很重要。而非药物治疗方法比药物治疗具有副作用小、治疗效果更好的优点。康复治疗作为非药物治疗的主要方法，疗效确切包括运动疗法、中医传统康复治疗、认知障碍康复训练、物理因子治疗等。本文将对MCI的康复治疗研究进展进行综述。

1 运动疗法

运动疗法指通过徒手、器械或患者自身力量，结合某些运动方式(被动运动等)，使患者局部或全身的运动功能、感觉功能恢复的训练方法。适当增加体育锻炼有益于大脑健康，高水平的体育锻炼可使认知功能损害的风险降低42%，使阿尔茨海默病风险降低50%，其他原因导致的痴呆风险降低37%〔7〕。阿尔茨海默病患者常伴随肌肉流失〔8〕，这凸显了认知障碍高危个体或已确诊阿尔茨海默病患者定期力量训练的重要性，且在评估认知障碍风险中肌无力被认为是有意义的指标。这提示肌肉和认知功能之间存在紧密联系，可根据肌肉力量制定认知康复的个体化治疗措施。

对于肢体活动无明显障碍的MCI患者而言，有氧运动是较好的选择。随机对照试验表明，中等强度有氧运动能改善中国老年MCI患者认知功能，缓解抑郁情绪及改善睡眠质量〔9〕。有氧运动中舞蹈在老年人群中更容易得到推广，研究提示舞蹈能通过改变脑容量和结构、大脑功能及神经营养因子水平来改善认知障碍〔10,11〕。但应注意运动强度需适中，研究表明〔12〕认知能力在短时中度运动后有所改善，但在长时间和(或)大强度运动后则无明显改善。研究表明骑行自行车或电动自行车在增加体力活动量的同时增加人体与户外环境的接触，从个体及环境双方面来改善认知，潜在地提供更大的好处，这提示锻炼和环境刺激本身都能改善老年人的认知功能〔13〕。

有氧运动能增加海马体积，增强海马与扣带回的联系，同时增加对颞叶、额叶、枕叶的激活、修复及形成神经回路〔14,15〕，且有助于减轻脑脊液中β-淀粉样蛋白(Aβ)1～42的含量对痴呆症认知的不利影响〔16〕。研究人员发现一种肌肉分泌因子——组织蛋白酶(CTS)B蛋白是运动有益于机体认知和神经的关键。CTSB的水平变化与海马依赖的记忆功能相关。通过依赖于多功能蛋白P11的机制，应用重组的CTSB可增强成年海马前体细胞的脑源性神经营养因子(BDNF)和微管相关蛋白(DCX)的表达。在猕猴和人类中，踏车运动可提高血浆中CTSB的水平，这表明CTSB水平升高是运动改善认知功能的原因〔17〕。在缺血再灌注大鼠认知障碍模型中，运动疗法通过促进脑血管生成、改善神经的形成和突触连接的重塑，从而减轻髓鞘和微血管的损伤来改善认知功能〔18,19〕。总之，运动疗法具有执行场地简单、学习简单等优点，是大众容易接受并坚持的疗法之一。

2 针 灸

中医传统疗法可通过整体调节来达到治疗疾病的目的。其中用于治疗认知障碍的主要为针灸、中草药、中医推拿等。相比于西药治疗组，电针治疗组MCI患者简易智力状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分得到了更好地改善〔20〕。与尼莫地平治疗比较，针灸对遗忘型MCI有益，并且联合治疗具有更好的疗效〔21〕。针刺特定穴位如太冲，合谷和太溪可以激活MCI患者的某些认知相关区域〔22,23〕。并且，不同的针刺深度和穴位可能会产生不同的效果〔24,25〕。耳针治疗既往被认为能改善痴呆或血管性认知障碍患者的认知障碍，但一项定量研究涉及677例参与者的meta分析表明，耳针对MCI无显著改善作用〔26〕。电针是一种安全的治疗方式，无明显不良反应，且老年人群偏爱中医传统治疗，接受度及信任度更高。

电针能有效地治疗各种疾病，其机制可能为电针可调控炎症、压力、激活海马体的抗氧化剂和特异性酶等影响认知相关脑区。针刺疗法联合或不联合电刺激均可改善大鼠模型的认知障碍，增强自发性低频脑活动，主要体现在空间学习及记忆能力，其机制可能为潜在改善Aβ集聚所致的线粒体功能障碍、重新激活认知相关的大脑区域(如海马回缩皮质，扣带回，前肢皮质，感觉皮层)、上调N-乙酰天冬氨酸，谷氨酸和肌醇的代谢增加海马中存活的神经元、抑制海马氧化应激和神经炎症等〔27～30〕。电针降低海马炎性细胞因子，延长锥体细胞坏死期，降低血管痴呆时乙酰胆碱酯酶的活性〔31〕。电针治疗通过上调自噬通路，下调Notch信号通路，增加调节能量传感器的腺苷磷酸激活激酶，从而改善认知功能〔32〕。

3 计算机化认知训练

传统认知康复训练疗效明确，为认知障碍患者最主要的康复治疗方式之一，康复治疗师通过专业认知评估后，针对性地对患者注意力、定向力、视觉空间结构能力、记忆力、计算能力、思维能力、执行功能与解决问题的能力、语言与交流能力等进行训练。随着科技高速发展，近年来计算机化认知训练(CCT)系统，包含迷宫、几何和数学挑战、文字游戏、电子游戏等，比传统认知康复训练更加完善，能有效锻炼到各个领域。CCT可根据个人喜好定制最佳方式，根据自身特点和个体动态调节灵活变动，且便于评估，能有效锻炼与日常生活中的认知和运动相关的能力。虚拟现实还可利用激励技术(如奖励反馈)来增强参与度，这使得参与者能够产生一种竞争精神，从而提高康复效率，目前被视为非药物认知干预的首选和最有效的工具。目前计算机设备主要包括计算机康复系统、电子游戏、移动设备、非沉浸式游戏、虚拟现实等。非沉浸式电子游戏对于轻微或严重认知障碍的老年人均有改善认知功能的潜力〔33〕。研究表明CCT能改善患者整体认知功能、注意力、执行能力、记忆力等，同时也可改善部分非认知障碍，如焦虑、抑郁和日常生活能力低下等，但也有部分研究表明其疗效欠佳，可能与训练时间、患者的设备操作熟练程度、认知下降水平不同有关〔34〕。计算机利用多感官反馈和全息3D视觉创造更多的互动和混合现实环境，将基于信息和通信技术的CCT与其他类型的神经技术工具或干预相结合，是提高治疗有效性的有效策略，如计算机技术联合认知训练、运动训练或其他干预措施能达到更好的康复疗效。结合有氧运动和认知训练的虚拟现实治疗能够提高MCI患者MMSE中的视觉和空间测试部分评分、记忆力、语言流畅性〔35〕。虽然CCT对老年人群是一种有前景的无创性神经认知干预方式，但其有效性可能会随着年龄的增长而略有下降，这可能与老年人群最高平均认知水平本身偏低有关〔36〕。

随着年龄的增长，通过适当的环境、思想和情感刺激，大脑的功能会变得更好，这一能力被称为“神经可塑性”〔37〕。与体育锻炼提高身体功能一样，认知训练(或脑训练)也可促进大脑的神经性改变，从而提高认知能力。神经可塑性的基本原理是基于突触可塑性的概念，突触的重建及减少取决于相对应活动的使用方式及频率，认知训练重建、移除、加强大脑内部各突触环路的联系〔38〕。CCT在海马额回之间增加了静息态功能连接，而静息态功能连通性的增加与大脑信息存储和处理速度相关〔39〕。文献显示〔40〕，在MCI患者的大脑结构中，海马与额下回或额中回之间的静息态功能连接被减少。因此，目前的调查结果提示多域CCT可通过增强海马功能网络和防止记忆丧失，从而提高认知能力。认知训练能一定程度影响脑区体积、功能，但具体机制仍需进一步明确。

4 经颅磁刺激技术(TMS)

TMS是一种无痛、无创的绿色治疗方法，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激大脑神经，调节脑皮层兴奋性及功能。TMS可通过增强大脑皮层兴奋性和突触可塑性来改善认知障碍〔41〕，并可以利用TMS对认知障碍进行评估。经典的刺激部位包括左侧前额叶背外侧区(DLPFC)、颞区、颞顶区或多个区域的组合〔42〕。TMS是区分不同形式的神经退行性痴呆的有效工具，也可作为MCI鉴别诊断中的辅助手段〔43〕。TMS主要通过不同频率的刺激达到治疗目的，高频(>5 Hz)主要是兴奋作用，低频(≤1 Hz)则是抑制作用。

MCI患者淡漠与阿尔茨海默病的转换率升高有关。一项双盲、随机对照交叉研究证实了重复TMS(rTMS)能有效改善MCI患者淡漠症状〔44〕，研究者将有淡漠的MCI受试者随机分为rTMS治疗组或假治疗组(5 d/w)，持续干预2 w，并观察4 w。然后将受试者交叉接受另一组的治疗2 w，采用淡漠评定量表(AES-C)、改良迷你精神状态评估量表和MMSE、执行功能测试(连线测试：TMT-A和TMT-B)和临床疗效总评量表(CGI)进行疗效评定。干预2 w后rTMS组各项评定均有显著改善。不同研究结果不一，除去各研究方法差异外，遗传因素，如脑源性神经营养因子(BDNF)多态性，可能影响脑刺激后认知能力的改善〔45〕。

基础研究〔46〕认为rTMS能通过抑制Aβ1-42诱导的记忆缺陷大鼠模型的前额叶皮层低频γ震荡波异常，来改善实验大鼠Y-迷宫工作记忆任务行为。这表明rTMS在改善工作记忆方面具有潜在益处。rTMS通过兴奋性突触类似长时程增强(LTP)/长时程压抑(LTD)的可塑性影响皮层兴奋性，通过改变树突状抑制的强度、有效性和连接性诱导抑制性突触结构和功能可塑性〔47〕。较多研究已经证实重复、长期TMS对神经变性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，能够产生更强和持久的影响。但部分文献表明TMS不能改善帕金森病的MCI〔48〕。大量文献表明TMS对阿尔茨海默病的轻中度认知障碍具有改善功能，尤其是记忆障碍，且由于其具备无明显副作用的优点，可作为MCI的临床治疗手段。但目前仍需更多临床及基础试验进一步验证TMS对MCI的疗效及机制。

5 经颅直流电刺激(tDCS)

tDCS是一种非侵入性的，利用恒定、低强度直流电(1～2 mA)调节大脑皮层神经元活动的治疗技术。tDCS可改变皮质兴奋性、影响大脑局部血流量、改变突触性能。已被证实可改善神经系统疾病的常见症状，如情绪低落、疲劳、运动缺陷和认知功能障碍等〔49〕。其刺激方式包括3种：阳极刺激、阴极刺激和伪刺激。阳极刺激通常能增强刺激部位神经元的兴奋性，阴极刺激则降低刺激部位神经元的兴奋性，伪刺激多是作为一种对照刺激。

tDCS能在短期治疗时间内改善痴呆症患者的记忆，对MCI患者的记忆和语言能力也有轻微的积极作用。然而，tDCS联合认知训练的治疗方案比单用其中一种治疗来说，并没有体现优势〔50〕。经tDCS治疗后，使用剑桥认知检查(CAMCOG)量表评估疗效，结果提示tDCS能改善老年MCI患者的记忆回忆能力、视觉陈述性记忆、语言流畅性和执行功能〔51〕。tDCS在改善认知加工速度和视觉学习能力的同时，对疲劳、情绪、睡眠、运动功能、日常生活能力也有很好的治疗效果，这在认知康复中起着积极作用〔49〕。

规律的和频繁的tDCS增加了颅内特定区域的代谢活动，特别是内前额叶皮质、楔前叶、颞中区和扣带回前皮质区〔52〕。tDCS具有较轻微的不良反应，如瘙痒和刺痛感觉、电极应用区发红、头皮灼伤、头痛、头晕和刺痛，但大多数人可耐受，可安全用于临床。且目前存在远程遥控的家用型tDCS，这极大增加了便利性及患者的接受度，可推动家庭康复的发展。

6 经颅光生物调节(TPBM)

TPBM是一种潜在的创新性非侵入性治疗方法，用于改善大脑生物能量，广泛应用于神经和精神疾病中脑功能异常的治疗及与年龄相关的认知衰退和神经退行性疾病的记忆增强治疗。

MCI患者在家中使用可穿戴发光二极管(LED)装置接受每日2次的多模式光生物调节(PBM)治疗(经颅和鼻腔内)。经1个月治疗后患者MoCA评分、工作记忆问卷评分显著改善〔53〕。TPBM可提高脑神经代谢水平，改善大脑血流动力学和人类认知能力〔54〕。研究表明〔55〕TPBM能改善18月龄大鼠的空间记忆能力，使用红光或近红外波长的光照射低氧/受损细胞，海马区受损细胞线粒体产生的三磷酸腺苷(ATP)水平升高，同时改善线粒体功能、增加氧气消耗效率，而产生ATP，进一步改善细胞能量储备，释放一氧化氮(NO)，导致血管扩张及改善大脑区域血流量〔56〕。采用810 nm，10 Hz脉冲，发光二极管器件结合经颅和鼻内PBM，对双侧前额叶、后扣带回、角回、海马的皮质结节进行治疗。轻至中度认知障碍患者持续12 w的积极治疗，明显改善了患者MMSE评分及阿尔茨海默病评分量表的认知次级量表评分，且无不良反应〔57〕。研究表明〔58〕，血管内皮生长因子(VEGF，一种促进血管生成的因子)在脑损伤中也能促进神经的形成(新神经元或脑细胞的形成)，神经的形成直接改善大脑的自我修复能力。动物研究表明〔59〕，心肌梗死和脑损伤后应用近红外激光治疗，VEGF增加，血管生成增加。VEGF可能是作为增强脑修复的治疗靶点。结合TPBM的抗炎、抗水肿和促血管生成特性〔60〕，这种治疗方法也可能有效地治疗急性脑卒中。TPBM增加会激活氧化还原敏感的转录因子〔如核子(NF)-κB〕〔60〕，NF-κB激活后，线粒体超氧化物歧化酶〔61〕、热休克蛋白70〔62〕的表达上调，从而起到神经保护作用。

TPBM是一种安全且具有低成本高效益的治疗方式，且在家庭康复中具备非常大的潜力，可能是目前MCI的一种具有前景性的治疗方法。

7 脊髓刺激器

脊髓刺激器是一个可以被置入皮下的电子装置，通过它能控制脊神经损伤时产生的疼痛。开启刺激器时，患者往往会在疼痛区域内感到某种弱电流通过而产生刺激感觉，这种感觉可以阻断疼痛。颈脊髓刺激是治疗顽固神经性上肢疼痛的有效方法。有研究证实颈脊髓刺激可以增加脑血流量〔63〕。有研究提出颈椎脊髓刺激是一种可调控的颅外神经调节技术，通过增加脑血流量，以改善痴呆和神经退行性疾病患者的认知功能和预防认知功能恶化〔64〕。因该治疗为有创治疗方式，患者接受度稍低，目前关于该治疗改善认知的临床试验及基础研究较少，但这为探索新的认知障碍治疗方案提供思路。

综上，MCI若没有经过有效治疗，极易转变成阿尔茨海默病等更严重的认知障碍，因此寻找预防或延缓认知功能减退的有效方法至关重要。健康宣教在疾病的预防和治疗中始终具有非常重要的意义，为提高MCI的治愈率应从社区宣教及社区康复入手，制定合适的社区及家庭康复方案。认知障碍康复治疗无毒副作用、无创伤且疗效明显，可减少重度认知障碍发病，提高患者生活质量，减少护理人员的压力，减轻医疗负担，MCI的康复治疗研究具有非常大的社会价值与意义。同时各项康复治疗的研究仍需进行样本量大、研究设计严谨的临床试验，且应进行长期跟踪，观察痴呆的发生率、认知能力的下降率、向痴呆的转变率。机制研究方面仍需更多高质量、多层次研究探索作用机制。