阿尔茨海默病非药物疗法研究进展

王月燊 孔立红 余超超 王雪松

(湖北中医药大学，湖北 武汉 430061)

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统的退行性疾病，其主要特征是认知功能的进展性损害，并伴有行为损害，是老年期痴呆最常见的类型，占50%～70%，其病情进展缓慢，不可逆转。预计在2050年全球痴呆人口将达到1.154亿人，是21世纪人类面临的巨大卫生保健挑战之一〔1，2〕。目前，临床上治疗AD的已经获得批准的药物主要是胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂两种，但其临床疗效局限，只能一定程度上缓解轻、中度认知功能的衰退等，不能根本改变其原有的疾病进展，并且存在较明显的药物副作用〔3～5〕，而非药物疗法安全、简便、易行，在防治及延缓AD发病中显示出巨大潜力，现对当前主要方法进行综述。

1 饮食

AD患者在临床确诊之前有一段持续较长的病理阶段，被称为痴呆前阶段，该时段最长时限可达数十年，而在此阶段中患者的大脑已经存在病理变化，只是没有明显的临床表现，若在此阶段对可控的危险因素进行防治，对降低AD的发病率可能具有极为重要的意义。有研究表明，健康、合理、规律的饮食方式是AD的保护因素之一，能够调节致使认知能力下降的风险因素，是临床及日常生活中可以进行长期干预的手段之一〔6〕。缺乏B族维生素(VitB,叶酸，VitB6和VitB12)会使常人血液中的同型半胱氨酸(Hcy)的浓度增加，这将直接导致高同型半胱氨酸血症的发生，然后诱导AD发病机制中相关因子例如β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau蛋白的异常磷酸化及神经炎症反应等的出现，加大罹患AD的风险〔7〕。由于VitB12参与人体Hcy的代谢，影响甲基化修饰的调节和抗氧化，也与AD的发展有密切关联〔8〕，又因为VitB12的合成无法由人体自身单独完成，必须从外界食物中加以摄取而形成，使得在日常饮食中摄取所必需的VitB12间接成为预防AD的重要方式。同时，临床研究〔9〕显示当omega-3脂肪酸浓度较低时，VitB对AD前阶段-轻度认知功能障碍(MCI)下降的认知功能没有影响，但是当omega-3含量较高，处于正常范围内时，VitB可以减缓认知功能的下降，促使我们对VitB产生保护认知作用的表现形式加以思考。此外，研究〔10〕证实n-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)对于预防及改善老年人的认知能力有积极作用，其可能的机制有以下几点：①影响脑部神经的细胞膜结构，调节通透性。②营养均衡情况下促进海马神经的生长。③对抗神经细胞损伤。④阻止细胞凋亡，保护神经细胞等。另外还能与n-6 PUFA结合，互相作用，产生能够影响炎症和突触功能的类花生酸〔11〕。Bo等〔12〕研究也对n-3 PUFAs的保护作用进行了证实。n-3 PUFAs所包含的主要类别DHA是脑细胞形成及发育的关键要素，所以DHA含量极为丰富的鱼类因为在改善认知能力方面所具有的巨大潜力而备受推崇。从鱼类和其他海洋食物中摄取足够的人体所必需的DHA可能减少痴呆和AD的风险〔13〕。广泛存在于植物、水果、蔬菜、茶类中的天然多酚类化合物对于神经具有保护作用，能够抗氧化并减轻由Aβ引起的病理损伤，并发挥神经保护作用〔14〕，此外，通过不同的信号通路，还能呈现不同的生物活性，是痴呆的保护因素〔15〕。另外，区别于常见茶类的别样茶类，同样也广泛具有修复神经细胞损伤，阻止记忆损伤进一步发展的作用〔16〕。地中海饮食(MedDiet)是地中海国家典型的饮食模式，其特点主要是大量摄入各类果蔬、豆类、谷物类和鱼类，脂质添加则是以橄榄油为主，同时适当的饮酒及较低的红肉类和乳制品消耗〔17〕，这种饮食模式被认为有利于降低认知衰退的速度〔18，19〕。Solfrizzi等〔17〕研究显示坚持MedDiet的程度与磁共振成像(MRI)下AD易感区域的皮质厚度呈正相关，其详细机制可能与该饮食模式包含的多类食物中所含有的各种神经营养物质能够抗氧化和减少炎症等有关。此外，咖啡、咖啡因、胆固醇等也已被证明与认知功能密切相关〔19，20〕。高胆固醇血症等因不健康的饮食所引起的一些病理状态会致使机体氧化应激增加等而与AD的发病有关〔21〕，而健康饮食中所含有的丰富的营养元素则有助于保护脑部神经元，促进脑部的能量代谢，适当及足量的摄入有助于预防、缓解认知功能的异常衰减。

2 运动

经研究显示，持续时间较长的有氧运动可以增强痴呆模型小鼠某些脑组织中Kelch样ECH相关蛋白(Keap)1/核因子E2相关因子(Nrf)2信号通路的活性，调控机体的氧化应激反应，抑制Aβ的形成〔22〕，而运动引起的心肺功能增强可能对改善记忆力和减少海马萎缩很重要〔23〕，另一方面，体育锻炼还可以调节大脑海马区神经及皮质的可塑性，激活线粒体功能，调节脑源性神经营养因子(BNDF)等的表达，并能改善AD患者心肺健康，降低血管风险因素(如高血压、高血糖水平)，具有延缓AD发展的潜力〔24～28〕。王靓等〔29〕研究发现，冥想能对大脑的特定区域产生积极影响，可以有效改善大脑的功能；减少情绪起伏以保持平静；增强端粒酶活性，维持稳定的结构以延缓细胞衰老。瑜伽〔30，31〕对AD患者的认知能力、日常睡眠状态、大脑功能可能具有一定的有益作用。中国传统功法太极拳、八段锦也可以提高受试者简易精神状态评价量表(MMSE)评分，改善患者生活能力，具有降低MCI进展为AD的可能性〔32～34〕。

3 社会参与

良好的社会参与可加强老年人与社会的联系，能通过缓解心理压力，保持心理健康，增强知识储备，提供良好的社会支持，防止认知衰退，以减缓AD的发生发展，被证实有助于提高老人认知功能〔35，36〕。休闲活动，如阅读、棋盘游戏、演奏乐器、跳舞能降低痴呆风险，且参加频率越高，患痴呆风险越低〔37〕。

4 认知训练

认知训练通过改善整体认知功能、记忆能力，保持认知活跃及训练过程中涉及的心理、社会状态的改变来提高认知障碍患者的生活质量及自理能力，提升患者幸福感〔38，39〕。相关研究〔40〕将计算机化认知训练与回忆疗法相结合对认知障碍患者及正常老年人进行训练，结果显示对记忆功能及执行功能均有一定程度的积极影响，而对比非认知训练如神经教育及主动音乐治疗，认知训练能提高各程度认知障碍患者的主动性及情景记忆，若联合非认知疗法还可改善患者情绪〔41〕。

各种体育锻炼、活动训练及社交可以通过调动AD相关人群的全身心投入，释放异常情绪，使不良状态回归正常，并能调节大脑和心肺功能，对抗大脑的失用性衰退，使得认知功能的下降减缓并具有一定的保护作用。

5 针灸疗法

“治未病”思想是中医学独有的经典医学理论，萌发于《黄帝内经》，其内涵广泛，主要原则是预防为主，防治结合，强调未病先防，既病防变，病后防复。中医将AD类病症归于“痴呆、喜忘”的类别，其病情发展阶段大致上与西医的临床分期一致，分为早期(临床症状前期)、中期(情志变化期)、晚期(认知障碍期)〔42〕，中医认为其发生与年龄有关，随着年纪渐长，各脏腑失其用，故可能发生此病。具体而言，心藏神，脑为髓海，肾精不足则髓海不充，且肾藏志，失其用则表现为神志失常；肝脾失调则气机不畅，易生痰湿，瘀阻脑络发为痴呆〔43〕。

针灸是一种中医特色疗法，因其有许多优点，有效性，安全性，无毒副作用等〔44，45〕，已吸引各界的目光。近年来，针灸与AD的相关研究不胜枚举，其可能机制包括能够调节神经递质的传递、保护海马神经元及促进其表达、抑制Tau蛋白过度磷酸化及炎症反应、清除Aβ沉积〔46，47〕等。研究发现〔48〕，针刺百会及涌泉穴后AD患者的MMSE、改良长谷川痴呆量表(HDS)评分均提升。而运用三焦针法取膻中、中脘、血海、气海、足三里等穴可以显著改善AD患者免疫功能及生活质量〔49〕。本课题组前期以“益肾调督”为法，治疗AD的基础研究也已经证实针灸百会、肾俞穴可以改善AD引起的学习记忆障碍。头针〔50〕可以改善脑部血液循环，修复血脑屏障，降低损伤，促进胶质细胞等的增生，并可调节环磷酸腺苷(cAMP)、环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)水平，调节Ach〔51，52〕。电针治疗可以减少AD模型鼠大脑海马区炎性因子的释放，纠正循环，并且使得脑间质液中Aβ沉积减少〔53〕。王康锋等〔54〕发现电针大椎及百会穴可提高AD 患者日常生活能力。艾灸及点燃后的艾烟可以增加胰岛素降解酶(IDE)含量，加强清除Aβ，减少Aβ在痴呆模型小鼠皮质的沉积〔55〕。另一种机制可能〔56〕是艾灸能够通过其本身含有药物及温热之力降低促凋亡蛋白的释放，并促进其拮抗蛋白的产生。此外，还有研究〔57〕显示在心俞及肾俞使用麦粒灸治疗可以通过抑制Aβ沉积及神经炎症反应从而保护认知。

近些年来，针灸及其相关疗法在防治AD领域炙手可热，其效果明显，特点显著。临床上通过辨证分析，选穴多以健脑益智、调补脏腑、涵养心神、祛痰化瘀等为主〔58〕，同时据病情选择不同的次要穴位及施术方法，对患者现有症状都有明显改善作用，无论是以针灸为主或是辅助其他治疗方式干预AD发病的各个阶段，都显示出其巨大的潜力。随着临床多层次、多时段、多方面的应用针灸预防及治疗AD，为今后能够从此角度中探寻出更加精准的干预机制增加了可能性。但值得思考的是，此种疗法目前也有其局限性。一是针灸在AD病程中进行干预的确切切入点没有可行的标准，而干预时所选择的手法，治疗持续的频次、治疗持续时间等也会因为施术者及患者病情的不同而难以做到规范统一。二是针灸选穴强调因人、因病、因时而异，穴位选取也不尽相同，因此无法将针灸干预而取得的疗效进行精准的评估。三是目前仍然缺乏较大样本量、多中心联合的更为科学的临床试验以证实现阶段各种方法能够推广开来。

综上，由于AD发病的前期阶段跨度长，无明显征象，若能在此时进行针对有效的防治，可减缓疾病发展进程。随着越来越来越多的目光转移到AD前期及相关可控的危险因素上来，目前已知的AD非药物的防治方法也多种多样，良好的饮食方式通过摄入各种必需营养物质，均衡代谢以起到保护认知，预防衰退的作用；运动锻炼通过增强心肺功能，降低AD发病相关危险因素，积极调动全身以预防AD；认知训练及社会参与是通过调适心理，保持认知活跃，提高认知储备以达到预防效果；中医药特色疗法针灸则是多层面、多方位综合调节，各类型疗法均能在一定程度上改善认知功能及其他症状，但尚无统一标准，未能形成一致的共识加以普及，只能为AD的预防提供一定思路，未来需要更加深入、完善的研究使这些方法实施简便、效果持续、可接受高度。另一方面，AD早期诊断的生物标志物研究也尚不完全，若能筛选出特异性高的指标，对AD早期诊断也具有重要意义。目前国内外对于AD防治的共同目标均是尽可能预防，不能预防者尽早治疗，治疗无效者则提供良好护理，需要建立系统完整的预防、治疗、护理各级方案，形成体系。