基于数据挖掘的从瘀论治脑外伤后综合征组方用药规律分析

陈嘉琪 裴珍珍 郑 粲 王革生

(1 北京中医药大学，北京，100029；2 北京中医药大学东方医院，北京，100078)

脑外伤后综合征(Post-traumatic Brain Syndrome，PTBS)出现是在急性创伤恢复后仍有头痛、头晕、记忆力下降、注意力不集中等躯体、认知、精神情感方面的障碍，但神经系统检查无确切阳性征，电子计算机断层扫描、磁共振成像等检查亦未见异常，一般认为症状持续3个月以上可确诊[1]，是脑外伤后的常见并发症。多数创伤性脑损伤属于轻度损伤，但有10%～20%患者在外伤后数周至数月后仍有PTBS相关症状，其中3%～5%患者表现持续性PTBS。PTBS目前西医治疗主要以抗抑郁药、非甾体抗炎药等药物治疗、前庭物理治疗、认知康复治疗、高压氧治疗等[2-3]，治疗周期较长与费用较高，甚至可存在药物依赖性和不良反应。随着我国工业和经济的发展，交通事故及工伤等日益频发，颅脑损伤及伴随的PTBS发病呈上升趋势，PTBS病情缠绵难愈，现有西医治疗难以完全控制症状，对患者预后及生命质量造成影响。

中医学认为PTBS属于外伤性脑病范畴，各医家对其病机认识不一。王永炎院士认为PTBS病机主要为瘀血夹风上扰脑腑：脑外伤后瘀血阻滞，脉络受阻，脑失所养，气血逆乱[4]。跌倒闪挫外因损伤脑腑，局部气血瘀阻，脉络不通，不通则痛，或是日久则气亏，血少脉络失养，髓海失养，则出现头痛头晕、失眠健忘等症状[5]，故从瘀论治为中医药治疗PTBS的重点所在。

目前医家对于PTBS的中医论治未有统一认识，证候诊断、治法用药没有统一的标准，研究文献多以综述、个人用药经验为主，对于其共同的用药规律与特点的信息挖掘文献相对缺乏。中药复方继承中医“整体观念”和“辨证论治”的精髓，数据挖掘可从大量用药研究数据中提炼隐含的规律性[6]，通过统计学分析处理后发现其共同规律与差异性，为中医药指导临床进行精准化治疗提供理论依据[7]。本研究通过数据挖掘的研究方法，从文献数据库中筛选PTBS的中医治疗临床研究，提取相关信息后整合数据库，对数据进行客观总结分析，探讨从瘀论治PTBS的中医用药规律，以期为研究中医治疗PTBS思路提供启发与参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 在国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)进行文献检索。

1.2 检索策略 运用检索主题词“脑外伤后综合征”“中药治疗”“中医治疗”和“中西医结合治疗”进行文献检索。检索文献的时限1990年1月至2020年9月。

1.3 纳入标准 1)明确PTBS的诊断；2)关于中医或中西医结合治疗PTBS的临床研究或临床经验总结性文献；3)文献中载有明确中药组成的方剂；4)文献中的临床试验证明中药治疗有效。

1.4 排除标准 1)文献中研究对象为合并其他疾病的相关研究；2)以中药注射液、中成药、针灸推拿、民族用药为主的研究；3)缺乏具体病例的中医理论研究探讨、综述类文献；4)中药使用记录不完整的研究；5)动物实验研究。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 对检索所得文献进行筛选，文献筛选过程见图1。然后将纳入研究文献的信息包括作者、篇名、方剂、中药录入Microsoft EXCEL 2019并建立数据库，双人录入数据完成后再复核数据一次以确保数据的准确性。

图1 文献筛选流程

1.5.2 数据库的规范 中药录入时，根据2015版《中华人民共和国药典》[8]和《中药学》[9]教材为标准统一规范，中药的别名统一为通用名：如山萸肉统称山茱萸，仙灵脾统称为淫羊藿，菖蒲统称为石菖蒲；中药的不同炮制方法、药用部位的差异统一为通用药：如炙甘草、生甘草统一为甘草，当归身、当归尾统一为当归，炮附子、生附子统一为附子。

1.6 数据分析 在Microsoft EXCEL 2019中建立数据库后，统计单味中药及归类、四气五味、十二归经的频次与频率(其中频率=频次/总使用频次)。应用SPSS Modler18.0软件对高频次(频次≥20次)中药结果进行关联分析；采用SPSS 25.0软件对高频次(频次≥20次)中药进行聚类分析、因子分析等。

关联度分析采用IBM SPSS Modeler 18.0数据挖掘软件建模，挖掘不同中药之间的配伍关系，运用内置的Apriori算法运对上述频次≥20次的核心药物进行关联规则分析，设置支持度≥30%，置信度≥80%，关联规则表示为“前项-后项”支持度越高，规则出现频率越高，得出PTBS中药治疗常见的药对、药组。

聚类分析能对纳入的样本数据进行分类与多元统计[10],可挖掘中药配伍的倾向性。对频次≥10高频药物的使用组间连接的系统聚类方法，结合相关中医理论，经过分析后认为聚成5类比较合适。

因子分析可将本质相同的变量归入同一个因子，提取共性因子，对变量相互关系进行归类[11]，从而可以进一步提炼重点使用的中药或药组。对于使用频次≥20次的中药，采用SPSS Statistics 25统计软件进行KMO(Kaiser-Meyer-Olkin)和Bartlett的球形度检验以判断因子分析的可行性，结果KMO值为0.639>0.5，Bartlett的球形度检验的χ2值为858.645(自由度为276)，显著性检验，P<0.001，分析结果提示线性关系良好，可以进行因子分析。

2 结果

2.1 中药频数统计、频率分析 纳入128份处方，涉及中药184味，总频次为2 025次。使用频次≥2次的中药共有137味，累计频次1 978次。使用频次≥2次的中药中，当归、赤芍、川芎是频次最高的前3位，其频次(频率)分别为96次(4.85%)，94次(4.75%)，90次(4.55%)，可见PTBS治疗中以当归、赤芍、川芎、桃仁、红花等活血化瘀药为主。按同一味中药不同性味归经进行统计，结果显示四气频次134次，频次最高的前2位分别是温(频次53次，频率39.55%)、寒(频次42次，频率31.34%)；五味频次216次，频次最高的前2位分别是甘(频次69次，频率31.94%)、辛(频次59次，频率27.31%)。见图2～5。

图2 使用前30位药物频次统计

图3 中药治疗PTBS药性统计分析

图5 中药治疗PTBS归经统计分析

2.2 关联度分析 结果显示，桃仁-红花为关联度最高的药对，为核心药对；桃仁-红花-川芎关联度最高，为核心用药组。见表1～2，图6。

图6 频次≥20次的药物关联分析网络

表1 高频2味药物组合(%)

2.3 聚类分析 这5类分为：聚1类：黄芪、甘草、党参、茯苓、白术。聚2类：半夏、陈皮、柴胡。聚3类：桃仁、红花、当归、川芎、丹参、赤芍。聚4类：熟地黄、地黄、牛膝、白芷、白芍、远志、酸枣仁、枸杞子。聚5类：天麻、钩藤、竹茹、郁金、石菖蒲、龙骨、土蟞虫、全蝎。见图7。

表2 高频3味药物组合(%)

图7 高频中药聚类分析树状图(使用频次≥20次)

2.4 因子分析 通过旋转成分矩阵分析，从分析对象中提取了8个公因子成分，其累计方差贡献率65.821%。见表3～4，图8。

表3 使用频次≥20次中药旋转成分得分矩阵

图8 使用频次≥20次中药因子分析成分

3 讨论

本研究通过数据挖掘方法，经过其PTBS中医用药统计分析，对于从瘀论治PTBS用药规律进行分析：本研究使用频次最高的前5位药物为当归等活血化瘀药，对应了PTBS中医病机中，瘀血是其基本的病变，贯穿病程始终。《血证论》云:“瘀血不行，则新血断无生理。”瘀血既是头外伤后的病理产物，同时阻碍新血再生，成为病因所在，故治瘀是PTBS治疗全过程的重点所在。PTBS初始以血瘀为主：气机不畅，痰积血滞，郁久化热，伤津耗液，津枯血燥，血瘀形成，为气血俱病。另或是外伤后日久病势迁延，耗伤脾气，气机运化失司，阻滞气机，湿浊内生，久而成血瘀、成痰浊、成郁火，成为PTBS病理因素，故治则上除活血化瘀外，亦重视疏肝行气、清热化湿、化痰解郁之法。现代药理研究表明活血化瘀中药具有改善血流动力学、血液流变学，恢复血流异常的作用，改善血液微循环障碍、防止血栓形成，促使受损血管内皮细胞修复愈合，减轻炎症反应[12-14]。外伤后气血失和，水液通调失常，痰湿内生，病久郁而化火，治疗重视活血化瘀，活血化瘀药性味多是苦寒或辛温，活血祛瘀兼以清热解毒、行气燥湿。对应高频次中药中的化痰药、清热药之效，体现兼以清热、化痰等治疗思路[15-16]。

表4 使用频次≥20次中药因子分析(%)

当归、赤芍、川芎、黄芪、桃仁、红花等单味中药频次相对较高，表明PTBS临床用药以活血化瘀药为主。《本草易读》认为川芎“补血清头，开郁润燥，止痛散瘀”；川芎可抑制学习记忆力损伤、镇静与促进睡眠、防护脑缺血的作用[17]。《本草经集注》中提及当归“除客血内塞，中风痓”，当归可改善血液循环，提高造血功能[18]，当归、川芎达活血化瘀通络之功[19]；《素问·八正神明论》曰：“血者，神气也。”气为血之帅，气虚则运血无力，血行失畅，而当归为“血中之气药。”且黄芪则可补益脾肺之气的作用，以资化生之源，益气生血[20]。研究显示黄芪多糖抑制脑外伤后神经细胞凋亡表达，起到对抗脑外伤后神经损伤的作用[21]。《内经博议·内经运气病释九》云：“赤芍之酸寒，以清血分之热。”《神农本草经疏》认为赤芍“益气通顺血脉，缓中散恶血，逐贼血”，赤芍能清热凉血、散瘀止痛，适用于痰湿内生日久，郁而化热者；而赤芍可有保护神经细胞、抗抑郁、改善学习记忆力等作用[22]。《神农本草经疏》记载：“桃仁，治跌扑损伤，瘀血凝滞。”《药性本草约言》云：“红花辛温，血中之气药也。”桃仁、红花为活血化瘀常用药对，临床研究显示红花够抑制血栓[23]，桃仁能够降低脑血管阻力，从而增加血液的脑灌流量，有益于血流动力改善[24]。

药性统计中，PTBS临床用药四气以“温”频次最高，五味以“甘、辛”为主；用药归经分析涉及12经，以归肝、脾经为主。肝经为血海，体阴用阳，头外伤后血瘀致血行不畅，肝体失养，肝失疏泄，则烦躁易怒。《太平圣惠方》云：“脾为水谷之海，是水谷之精，化为血气。”脾经统血，也是气机升降之枢纽，与行气运血相关。又“见肝之病，知肝传脾”，肝脾二者病机上关系密切。肝、脾属阴之体，故用温药以助运。气为血之帅，以甘、辛味药为主，甘者，能补能和能缓，适用于气虚、血虚等证，缓和疼痛、痉挛等症状；辛者，能行能散，适用于血瘀、气滞等证，调理气机，引行气活血化瘀之效；另有“辛甘化阳”之意，甘温药能升阳运脾，行气活血以滋养清窍，祛邪疗伤。

关联规则分析显示桃仁、赤芍、红花、川芎为核心药组，并注重与当归、熟地黄、钩藤、黄芪、甘草等药物配伍。关联强度较高的组合均以活血化瘀药配伍为主，如红花-桃仁、桃仁-红花-川芎、红花-赤芍-桃仁均为活血化瘀药的配伍组合。根据系统聚类分析结果可分为5类药物：聚1类以补气药为主，体现四君子汤药组，考虑为病久气虚不帅血，PTBS在头外伤后发生，日久伤气耗血，补气以益气行血；聚2类中聚合了理气药、化痰药，体现二陈汤的君臣二药；聚3类药物以活血化瘀为主，体现桃红四物汤的核心用药组；聚4类以补阴药、安神药等，以养阴安神作用为主，针对性治疗PTBS失眠、惊惧不安等兼证；聚5类中平肝息风药、开窍药、解痉通经药等为主，有效治疗PTBS头晕、头痛、神昏不清等证。而对应所得到的8个公因子中，体现主要药效功能：F1集补虚为主，F2集活血化瘀为主，F3集补虚配伍渗湿药化痰为主，F4集补血、活血化瘀为主，F5集安神为主，F6集解表、安神为主，F7集天麻、钩藤为安神、镇肝熄风的经典药对，F8以白芍柔肝熄风。因子分析与关联分析、聚类分析结果相互契合，可见对于PTBS的治疗注重以活血化瘀为主，益气、平肝息风等方面进行配伍与组方，亦体现气血并治的思路，这也是治疗PTBS的主要框架[25]。结合上述分析，归纳从瘀论治的指导下的治疗PTBS的经典基础方：1)桃红四物汤：始见于《医宗金鉴》，为四物汤化裁而得，是活血化瘀的传统方剂，研究显示桃红四物汤可促进脑外伤后脑积血的吸收，缩短患者的病程[26]，有利于改善PTBS治疗预后，此方为PTBS治疗基础主方，起到重要作用。2)二陈汤：出自《太平惠民和剂局方》，具有燥湿化痰、理气和中的功用，《张氏医通》云：“此方乃理脾胃、治痰湿之专剂也。”可解头外伤后胃纳不佳，脾虚食滞，痰湿内生，上扰清窍，因此见眩晕、头痛诸症。3)天麻钩藤饮：源自《杂病证治新义》，主平肝熄风，清热活血，补益肝肾，有效缓解颅脑损伤后的头痛头晕、神志抑郁、神志不清等症状。4)酸枣仁汤：载于《金匮要略》，为安神方，有清热除烦、养血安神之效，针对PTBS因肝郁化火所致烦躁不安，睡梦不佳症状。《丹溪心法》“百病皆兼郁，久郁必化火”，PTBS血滞郁久则化火，故疏肝、清热、解郁契合PTBS的治疗[27]。活血化瘀药在PTBS的治疗中占十分重要的地位，同时兼顾平肝息风、安神解郁、化痰祛湿的治疗，遵循中医治病求本、标本兼治的原则。

4 总结

本研究通过频次统计、因子分析、聚类分析等方法分析数据，探讨中医治疗PTBS的特点与用药规律，其中，高频药物主要有当归、川芎、赤芍、桃仁，核心药对以红花-桃仁、当归-钩藤、当归-赤芍、川芎-桃仁-当归为主，涵盖方剂以桃红四物汤为主。总结中医对PTBS病机认识，可知外伤后气滞血瘀为PTBS基本病因。归经的多样性提示，治疗脑腑的同时兼治其他肝、脾等其他脏腑，治疗当活血化瘀为本，祛痰开窍、柔肝安神以宁其症，益气养阴以防其变。本研究可为临床中医医家治疗PTBS提供一定的理论及数据支持，展示治疗PTBS的用药配伍和思路，其结果对于临床经验整理具有一定参考意义，但本研究为回顾性研究，纳入研究数目有限，未能全面反映中医治疗PTBS真实情况，期待有更多设计严谨、多中心、大样本的前瞻性的临床研究和数据挖掘研究，进一步深入分析中医治疗PTBS的理法方药特点，为PTBS中医治疗提供更确凿的研究依据。