非幽门螺杆菌螺杆菌致胃黏膜病变研究进展

欧阳耀斌，谢 川，吕农华

1983年两位澳大利亚科学家首次证实人体胃内幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)的存在，打破了胃内高酸无菌的传说[1]。随后的大量研究表明，H.pylori是人类胃癌确切致癌因子，其感染与慢性活动性胃炎有关系，经科赫法则证实，根除H.pylori可消除胃黏膜活动性炎症，促进溃疡愈合、防治溃疡复发，降低胃癌风险[2]。除了H.pylori，约0.2%～6%的人体胃黏膜活检标本中发现较H.pylori长、呈紧密螺旋形态的革兰阴性螺杆菌，称非幽门螺杆菌螺杆菌(Non-HelicobacterpyloriHelicobacter, NHPH)[3]。NHPH于1987年被首次在人胃黏膜中被报道，起初被称为H.heilmannii以纪念Konrad Heilmann在NHPH致病性方面的开拓性研究[4]。随后研究发现H.heilmannii实际上并非单一菌种，包含两大类形态各异的多种螺杆菌[5]。其中Ⅰ型经鉴定为猪螺杆菌(Helicobactersuis,H.suis)，Ⅱ型则更为复杂，包含猫螺杆菌(Helicobacterfelis,H.felis)、毕氏螺杆菌(Helicobacterbizzozeronii,H.bizzozeronii)、扎氏螺杆菌(Helicobactersalomonis,H.salomonis)和暂定海尔曼螺杆菌(CandidatusHelicobacterheilmannii,CandidatusH.heilmannii)组成。

H.pylori感染与NHPH感染在诸多方面存在差异。与H.pylori特异性定植于人体胃黏膜不同，NHPH除可感染人外，多见于哺乳动物自然宿主，包括猪、狗、猫、牛、猴。与H.pylori感染易于青少年时期获得不同，NHPH感染可发生于任何年龄[6]。H.pylori感染传播主要源于感染者与未感染者间“口口传播”及“粪口传播”，而人体NHPH感染与动物密切接触有关，研究显示与猪、猫、狗接触会导致NHPH感染风险分别增加4.990、1.710和1.462倍[7-8]。在感染率方面，H.pylori感染了全球约50%的人口，而NHPH则尚无确切数据。2014年，我国一项研究表明，在1 449例经快速尿素酶实验确诊的H.pylori阳性的患者中，11.87%(178例)患者经NHPH特异性引物PCR证实有NHPH感染，其中H.suis、H.felis、H.bizzozeronii、H.salomonis和CandidatusH.heilmannii感染率分别为6.94%、2.20%、0.13%、2.54%和0.07%[9]。新近日本研究通过病理及PCR发现日本NHPH感染率约为3.35%(30/896)，这些NHPH感染者均为H.pylori阴性，仅5例(12.5%)尿素呼气试验试验阳性，无快速尿素酶试验阳性[10]。这些感染者中，超过一半的人确诊感染时在饲养动物，远高于日本平均水平，几乎所有感染者均可见胃窦“裂纹样黏膜”，6例接受NHPH根除治疗者治疗后病变均消失[10]。

常用于H.pylori检测的尿素酶依赖检测手段(快速尿素酶实验及尿素酶呼气试验)难以发现NHPH感染，目前NHPH感染确诊以PCR检测为主，病理染色(如吉姆萨染色)可发现感染者不同于H.pylori形态的螺杆菌，但无法区别具体菌种。此外，NHPH大多培养条件苛刻，尚未广泛培养、研究，且人体NHPH感染在传播途径、致病机制、致病特点等方面仍很大程度未知。这些因素导致人体NHPH与胃黏膜病变的关系容易被忽视[11]。近年来，越来越多报道显示在多种病变(胃炎、胃溃疡、胃MALT瘤)胃黏膜中可观察到NHPH，对这些患者行抗生素治疗病变可缓解或治愈，提示NHPH可能在多种胃黏膜病变中起重要作用[12-14]。本文对NHPH致胃黏膜病变相关研究进行总结，以引起临床医务工作者对NHPH感染及其致病性的重视。

1 Ⅰ型NHPH(H. suis)

H.suis是人体最主要、研究最多的NHPH，其自然宿主为猪，人、猴子胃内均证实有H.suis感染[15]。约60%猪胃内可见H.suis感染，其感染与猪非腺胃的溃疡及胃炎有关，可导致猪突然死亡、饲料摄入量减少和日增重减少。从猴体内分离的H.suis致病性得到动物模型证实，Nakamura等[16]将H.suis感染C57小鼠6月后，几乎100%引起小鼠MALT(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤，大体组织可见胃底隆起性病变，病理提示有大量B淋巴细胞集聚、腺体成分破坏，电镜下可在在受损胃底腺腔、细胞中观察到大量长杆状H.suis。Matsui等[17]使用猴体内分离的H.suis感染C57小鼠，同样观察到胃底隆起性病变，胃粘液层淋巴滤泡的形成，而益生菌LactobacillusgasseriSBT2055(LG2055)可减少H.suis定植，延缓H.suis介导的小鼠胃MALT淋巴瘤进展。

人体胃内H.suis感染致病的直接证据主要来源于一些病例报道。Morgner等[18]在5例H.pylori阴性MALT淋巴瘤患者中通过PCR和免疫组化确诊H.suis感染，使用抗生素方案根除H.suis后5例患者均完全缓解，进一步通过调查其单位数据库发现在263 680例H.pylori胃炎患者中原发性MALT淋巴瘤发病率为0.66%(1 745例)，而同期543例NHPH感染者，MALT淋巴瘤发病率为1.47%(8例)，NHPH感染致MALT淋巴瘤发病率是H.pylori感染2.2倍。此外，在H.pylori阴性结节性胃炎亦有H.suis感染报道，行H.suis根除治疗可治愈相关胃黏膜病变[19]。2020年Rimbara等[20]通过改良培养条件，首次在体外成功培养出从结节性胃炎患者胃黏膜分离、在小鼠体内传代12年的H.suis，在电镜下可见H.suis由螺旋状体部及双极鞭毛组成，双极鞭毛可能有助于细菌运动。随后Rimbara团队再次从3例H.pylori阴性患者(1人诊断为胃MALT淋巴瘤，1人H.suis相关性溃疡，1人不可知)胃内分离培养出H.suis，人来源H.suis感染C57小鼠4月后可观察到H.suis的定植，小鼠胃黏膜中性粒细胞、淋巴细胞浸润，淋巴小结形成，以及明显的炎症和化生(包括肠上皮化生和假幽门腺化生)[21]。对3名患者进行H.suis根除治疗，H.suis根除成功且胃内病变基本消失[21]。此外，对临床分离株的全基因组测序分析显示，H.suis基因组包含编码特定的菌株特异性毒力因子的高度可塑性基因组区域，该区域可编码与四型分泌系统相关基因，这些可塑区可能与H.pyloriCagA致病岛相似。这一研究通过动物模型确认了人来源性的H.suis致病性。有趣的是，两项日本研究H.suis感染者大多无猪接触史，研究者推测H.suis感染可能与这些患者食用感染H.suis的猪肉有关，提示H.suis经口传播的可能，但这一观点尚未得到证实[10,21]。

2 Ⅱ型NHPH

Ⅱ型NHPH包括H.felis、H.bizzozeronii、H.salomonis和CandidatusH.heilmannii，其主要感染犬科和猫科动物，常为混合感染。韩国一项研究表明约78.4%的狗和64%的猫可见NHPH感染，但大多无症状，胃肠道症状可能与NHPH高密度定植有关[22]。Bridgeford等[23]的研究表明患病宠物猫NHPH感染率明显高于非患病猫，NHPH感染与猫患MALT淋巴瘤具有显著的相关性。在实验狗同样可观察到NHPH感染致病。Diker等[24]的研究发现122只狗中有103只(84.4%)被检测出NHPH感染，H.felis感染仅出现于有活动性炎症黏膜中，正常胃黏膜则未发现。在这些研究中，部分NHPH感染并未导致宿主动物病变，提示不同菌株可能存在毒力差异导致不同感染结局，这与H.pylori菌株存在毒力差异导致H.pylori感染可仅表现为炎症、亦可在少部分感染者(1%～3%)进展为胃癌类似[3]。

在一些个案报道中，人体Ⅱ型NHPH感染可见于胃炎、消化性溃疡、MALT淋巴瘤等患者，并显示根除治疗有效[21,25]。H.felis是目前研究最多的Ⅱ型NHPH，但目前仅从动物体内分离培养，尚未从人体胃黏膜成功分离培养。Albaret等[26]的研究发现从动物体内分离的H.felis感染C57小鼠后可介导较H.pylori感染更为严重的胃黏膜炎症。Zhao等[27]的研究表明H.felis感染BALB/c小鼠后可上调NF-κB(经典促炎信号通路)信号通路，介导炎症因子产生和诱导淋巴聚集，导致小鼠MALT淋巴瘤发生。H.felis感染还与小鼠胃癌进展有关。H.felis感染可导致C57小鼠发生胃上皮内瘤变，加速Myd88基因敲除小鼠胃癌，另一项研究表明H.felis可促进胃泌素缺乏小鼠胃癌肿瘤生长，髓源性抑制细胞的积累[28-29]。

H.bizzozeronii是目前唯一从人体胃黏膜体外分离培养Ⅱ型NHPH。2008年Kivisto等[30]从一名H.pylori阴性有严重消化不良症状患者胃黏膜中成功分离培养出H.bizzozeronii，病理结果显示患者胃黏膜存在慢性活动性炎症和大量螺杆菌，随后患者接受PPI-四环素-甲硝唑三联7 d根除方案，由于该菌株甲硝唑耐药患者H.bizzozeronii未成功根除，但抗生素治疗减少了H.bizzozeronii细菌载量，患者症状得到缓解。根除后病理示少量的H.bizzozeronii及轻度慢性活动性胃炎。Bock等[31]将从动物体内分离的H.bizzozeronii、H.felis、H.salomonis分别感染蒙古沙鼠，感染H.felis沙鼠可观察到明显的胃底腺缺失和上皮粘液化生，H.bizzozeronii介导病变较H.felis轻，可观察到轻度壁细胞缺失。目前关于H.salomonis和CandidatusH.heilmannii研究较少，上述Bock等的研究结果显示H.salomonis感染沙鼠3周后未在沙鼠胃黏膜中检测到H.salomonis，提示其可能未成功定植[31]。H.salomonis和CandidatusH.heilmannii致病性仍需进一步研究证实。

3 结 语

胃内微生物参与胃内疾病的发生发展。H.pylori是胃内最重要、研究最多的致病菌。而受限于检测手段和培养条件，NHPH感染易被忽视。2014年研究显示我国H.pylor感染者NHPH感染率高于既往其它研究，但我国自然人群NHPH感染率确切数据仍需进一步研究证实[9]。H.suis是最主要的NHPH，新近发表研究已证实人体来源H.suis可在动物体内引起胃黏膜病变，并发现H.suis菌株不同于H.pylori毒力因子可能于其致病性有关[21]。H.felis是研究较多的Ⅱ型NHPH，从哺乳动物宿主体内分离的H.felis致病性已得到证实。但当前人体NHPH感染与胃黏膜病变相关研究主要见于一些病案报道，仍需大样本前瞻性随机对照研究以进一步证实NHPH感染与人体胃黏膜病变因果关系。此外，NHPH感染致胃黏膜病变机制、病变特点以及NHPH感染与H.pylori感染导致胃黏膜病变异同等也尚不明确。NHPH感染者临床表现及胃黏膜病理不尽相同，提示NHPH各菌株可能存在毒力差异。未来研究应聚焦于开发简便、精准的NHPH检测方法，改良培养条件对人体来源NHPH体外培养，通过体内外模型明确NHPH致胃黏膜病变特征及相关毒力因子，最终找到合适的根除治疗方案。

利益冲突：无

引用本文格式：欧阳耀斌，谢川，吕农华.非幽门螺杆菌螺杆菌致胃黏膜病变研究进展[J].中国人兽共患病学报，2022，38(1)：69-73.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2021.00.171