高原环境低氧对认知功能的影响及其防护研究进展

李鹏飞，石华香，郭家彬，王永安，王丽韫

（1.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京 100850；2.中国人民解放军疾病预防控制中心，北京 100071）

我国拥有独特而广阔的高海拔地区，其中海拔≥3000 m的高原地区（在医学上称为医学高原）占我国领土面积的26.8%［1-2］。高原自然环境具有低压、低氧、气候干燥寒冷、风速大和紫外线强等特点，这些环境因素中低压伴有的低氧对机体影响最大。高原环境下，由于海拔升高，空气中氧分压降低，致使机体吸入气体的氧分压不足，血液在肺内得不到充分的氧合，导致血液中氧分压下降、血氧含量和血氧饱和度降低，甚至出现低氧血症，造成缺氧。低海拔常驻人群突然进驻高海拔地区时，机体在对高原低氧环境的适应过程中会产生生理应答或生理代偿反应，当出现平衡失调时，会导致机体组织器官负荷加重而出现高原病（high altitude disease），又名高山病。人脑作为机体对低氧最敏感的器官之一，受到高原低氧环境的影响是多方面的，既影响脑功能（认知能力），也影响认知相关的作业能力。急性低压低氧会引发中枢神经系统功能障碍，出现高原脑病，临床上主要包括高原头痛（high altitude headache，HAH）、急性高山病（acute mountain sickness，AMS）和高原脑水肿（high alti⁃tude cerebral edema，HACE）。其中HACE病情变化迅速，主要表现为严重头疼、呕吐、共济失调和进行性意识障碍，如未得到及时的救治，死亡率极高，被认为是高原反应的终末期［3］。

本文针对高原环境低氧对脑功能损伤及其导致的认知相关作业能力的损伤研究进展进行综述，为制定高原脑病的治疗和防护策略提供理论依据。

1 高原低氧对躯体和精神认知的双重影响

AMS的发生率高，危害性大，给高原人群的健康带来严重损害。临床流行病学调查报告显示，AMS发病有如下特点：①高原环境发病；②致病因素是高原低压、低氧和低温等环境因素；③转至低海拔处后，病情多可好转。高原病通常分为AMS和慢性高原病，前者分为急性高原反应、高原肺水肿、HACE和急性高原病混合型；后者分为慢性高原反应、高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压或高原低血压及慢性高原病混合型［4］。值得提出的是，慢性高原病混合型可同时出现严重的低氧血症、肺动脉高压症和红细胞增多症，国外称之为慢性高山症（chronic mountain sickness）或 Monge征［5］。从广义上讲，职业人群的高原病是慢性高山症长期作用于机体的结果，以在高原低氧环境下从事生产劳动或其他职业活动为先决条件。

此外，高原环境除了对机体生理上的改变，还会改变机体心理认知，尤其是急性暴露期间产生的负面影响，如出现焦虑情绪会加重机体各种生理不适感，如头痛、食欲不振、疲劳、失眠和头晕等，其中头痛是诊断急性高原暴露后出现急性高原反应的必要条件，也是焦虑情绪下最常见的躯体表现［6-7］。焦虑和高原暴露两因素对于高原不适症状的发生发展可能具有相互作用和交叉影响。

2 高原低氧影响认知功能的因素

认知能力包括空间定向能力、记忆能力、思维能力、注意力、语言能力和思维情感等方面［8］。有研究显示，高原环境低氧对人脑功能的影响是多方面的，包括对情绪、反射活动、感知与记忆能力及动作的协调性和准确性等方面。在高原环境下，海拔越高，低压低氧程度越严重，机体的脑力与体力作业能力下降也越明显［8-9］。

2.1 高原低氧对动脉血氧饱和度和脑供氧程度的影响

高原环境下的缺氧是由于高海拔导致的低压低氧，机体血液中氧含量的减少会导致动脉血中红细胞对氧结合能力发生变化。动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2）是指氧合血红蛋白的容量占全部可结合血红蛋白容量的百分比。有研究采用不同的方法观察脑血流量、海拔上升的速度及海拔高度等，结果显示，人体从海平面高度到达高原后2～3 d，脑血流量达到峰值，1～3周后恢复到海平面高度水平，其变化与动脉血氧分压密切相关［10］。机体在海拔4300 m休息状态时SaO2为84.0%，在进行低、中和高强度作业活动训练时，随着机体对氧的利用和消耗增加，SaO2分别下降至78.1%，76.7%和72%，表明SaO2的变化间接反映机体作业能力［8］。有研究用近红外光谱观察了处于不同海拔高度时人体脑组织氧分压的变化，直接证实了随着海拔高度的升高，脑组织内氧饱和度逐渐降低，且二氧化碳分压逐渐下降。

由于大脑是易受高原低氧影响的敏感组织，这种低压低氧状态下对其造成的损伤会比常压缺氧状态下更加严重［8-11］。睡眠是人体自主的生物节律，由中枢神经系统控制［12］。有研究分别对在海拔5380 m居住3个月或1年的青年人的睡眠节律特征进行监测，发现其觉醒维持时间显著高于平原地区居住人群的平均水平，并且睡眠各期比率均呈现出2个特点，即非快速眼动睡眠期的N2期缩短和快速眼动睡眠期延长，表明高原低氧严重影响人的睡眠质量［13］。高原低压低氧暴露致机体出现睡眠生物节律紊乱，提示机体出现中枢神经系统功能异常。夜间失眠的增加和睡眠质量的下降势必直接影响到机体的注意力和作业能力。

低氧环境对受试者的学习能力存在负面影响。1990年，Nelson等［14］在对健康成年志愿者的研究中发现，极高海拔（6000 m）环境低氧使受试者的学习能力下降，且这种变化与乙醇中毒引起的认知损害不同。Lefferts等［9］通过数学建模完成对18名健康成年志愿者在海拔116，3440，4240和5160 m时的认知功能评价测试，结果发现，与处于116 m海拔高度的受试者相比，高海拔地区受试者的工作记忆能力、行为执行能力和决策能力等显著下降，其下降程度与暴露的海拔高度和时间呈正相关。

此外，高原低压低氧暴露会导致机体出现神经精神障碍，出现淡漠情绪并伴随执行能力下降人群的比例显著增加［15-16］。焦虑是精神神经系统功能紊乱的典型症状，在平原环境下，睡眠紊乱是焦虑最常见的躯体表现。同时，对在海拔4400 m发生AMS的人群进行临床长期回访研究发现，低氧诱导的失眠增加是促成焦虑的最大危险因素。

2.2 高原低氧短期暴露对认知功能的影响

高原低氧短期暴露多指在高原地区暴露时间<1周［17-19］。Turner等［20］研究显示，当人体急性暴露于低氧混合气体（含10%氧气，即模拟6096 m海拔高度环境的氧含量）90 min后就会导致注意力、执行力和认知能力明显下降。Caldwell等［21］研究发现，人体在模拟高原环境下仅暴露30 min后，大脑皮质即发生反应应答，显著影响机体肌肉运动知觉和视觉运动的反应时间。另有研究发现，人体在模拟海拔高度3600或4400 m暴露1 h后，出现认知反应能力和执行力明显下降；而在2800 m海拔高度暴露相同时间，则未表现出认知功能的改变［22］。Stefano等［23］研究发现，短期暴露于海拔3450 m地区数小时，会导致健康儿童出现明显的执行能力、记忆能力和信息处理能力降低。目前大部分研究认为，短期暴露可造成认知损害的最低海拔为3000 m，认知损害主要表现为记忆力下降、行为能力减弱和思维迟钝等症状，损害程度和范围与暴露时间有关，且存在个体差异。

2.3 高原低氧长期暴露对认知功能的影响

长期暴露多指在高原地区暴露时间>3个月［17-19］，其对机体认知功能的损害较短期暴露更加严重。对长期和短期暴露在高海拔地区的儿童进行对比研究发现，长期暴露对认知能力损害更加严重，不仅会导致明显的执行能力和记忆能力的降低，还会损害学习能力［23］。Kryskow等［24］对分别暴露于2500，3000，3500和4300 m海拔高度30 h的美军士兵完成简单和复杂军事任务的执行能力进行调查，发现士兵执行简单军事任务的能力在4种高度范围内均不受影响；但执行复杂军事任务的能力（包括射击打靶的准确性）在4300 m海拔高度时显著下降，而在其他3种高度范围内不受影响。马海林等［25］比较了居住在海拔3680 m的人群和低海拔健康人群，发现长期高海拔居住人群的注意力、工作记忆能力和反应能力均不同程度下降。Das等［26］研究发现，将在低海拔具有正常社交能力的健康志愿者移居高原地区（4500～4800 m），在单调枯燥、缺少社交活动的高原环境中生活8～12个月，即使其生理上习服了高原环境，但其发生抑郁、淡漠、情感障碍等负面情绪的概率显著高于平原地区健康对照者。

事件相关电位（event related potentials，ERP）也被称为认知电位，是一种通过平均叠加技术从头颅表面记录到的大脑诱发电位，可反映认知过程中大脑的神经电生理改变。Ma等［27］通过观察ERP发现，长期（3年）暴露在高原环境的人群对冲突的控制能力发生改变，并且注意力显著下降。另一项研究证实，长期处于社交剥夺的高海拔地区会导致大脑前额叶皮质结构和功能的病理性损伤［28］。有趣的是，居住在南美洲安第斯山脉高原环境的艾马拉人对于高海拔生活具有独特的适应模式，其认知功能及记忆学习能力均与低海拔人群无异［29］。由此可见，相较于短期暴露，长期暴露对认知的损害更加严重，但这种损害作用存在着种族和人群差异。目前认为，长期低氧暴露对认知损害主要以认知反应时间延迟、注意力下降、执行力和工作记忆减退为主，且损害程度与海拔高度和暴露时间呈正相关，但世代生活在高原环境的人群未出现这种认知功能损伤。

3 高原低氧影响认知功能的脑损伤机制

3.1 高原低氧导致机体脑组织广泛性损伤

低压低氧会导致神经元染色质降解、神经元凋亡和数量减少。通过观察在6000 m海拔高度下暴露不同时间对小鼠皮质神经元的损伤效应发现，高原低氧处理可诱导小鼠大脑皮质缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、自噬效应蛋白Beclin-1和微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ表达增加，同时皮质神经元自噬和凋亡明显增加，表明小鼠神经系统出现广泛性损伤［30］。Shukitt-Hale等［31］研究也证实，高原低氧会造成海马神经元永久性损伤，并且暴露时间越长，损伤也越明显，提示迟发性神经损伤的发生。本实验室近期研究结果表明，将小鼠置于低压低氧环境（模拟6000 m海拔低压氧舱）中暴露30 min，即可显著激活海马和皮质神经元凋亡信号通路，下调Bcl-2蛋白，上调Bax蛋白和胱天蛋白酶3的表达，引发小鼠海马和皮质神经元凋亡［32］。神经元损伤会影响中枢神经递质的合成、摄取和释放，从而影响神经元间兴奋性神经递质的传递和突触可塑性，最终引起记忆及相关认知功能障碍［33］。在另一项研究中，通过水迷宫实验检测大鼠空间学习及记忆能力发现，长期（8个月）暴露在4250 m高原环境时，大鼠空间记忆能力显著下降；多维磁共振成像研究结果证实，以上低压低氧条件能导致神经元损伤、坏死和凋亡及脑组织多部位灰质结构异常萎缩，影响大鼠认知功能［34］。HACE是高原脑病的终末阶段，血管源性HACE贯穿于HACE的整个过程，其病理生理机制主要体现在血管内皮细胞受损和坏死、基底膜断裂、血管周围的神经胶质细胞出现空泡化和细胞数目减少［35］。与本实验室研究结果一致［32］。

3.2 氧化应激反应参与高原低氧诱发的神经损伤

HIF-1作为缺氧信号通路中的关键因子，其功能异常是影响HACE发生发展的重要因素。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β亚基组成，受细胞氧浓度的精确调节［36］。有研究显示，低压低氧会导致小鼠海马神经元HIF-1α表达上调及脑内促红细胞生成素和血管内皮生长因子表达增加，伴随海马、皮质和纹状体内超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽含量的下调及丙二醛含量的增加，表明高原低氧导致脑细胞发生氧化应激应答和异常生成活性氧代谢产物，从而对细胞脂质、蛋白质和DNA造成损害，引起神经炎症反应［37］。本实验室采用基因表达谱分析研究发现，将小鼠置于低压低氧环境（模拟6000 m海拔低压氧舱）中暴露30 min，海马叉头框蛋白家族功能异常，进一步证实氧化应激在高原低压低氧导致的认知障碍中起关键作用［32］。但研究证实，给予抗氧化剂对神经损伤的保护作用非常有限，提示有其他机制参与高原低氧诱发的神经损伤［38-39］。

石青海等［40］研究发现，大鼠ip给予高选择性的诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide syn⁃thase，iNOS）抑制剂能抑制大鼠脑皮质小胶质细胞中iNOS的活性，减轻脑皮质神经元氧化应激和细胞凋亡，并改善急性低压低氧引起的认知功能障碍，说明一氧化氮和iNOS是高原低氧致认知损伤的重要靶点之一。研究表明，在高原低氧条件下，野生型p53诱导的磷酸酶1（wild-type p53-induced phos⁃phatase 1，WIP1）基因缺陷小鼠脑组织中炎症因子释放增加和小胶质细胞过度活化，导致大脑皮质和海马组织病变［41］。因此，WIP1可能是高原低氧致认知损伤的重要靶蛋白。

3.3 高原低氧改变脑血流循环动力学

机体血液循环对低压低氧环境非常敏感，脑血流循环障碍可能是AMS或HACE的早期敏感指标［42，32］。高原环境低压低氧会造成肺泡通气功能低下综合征，出现肺组织水肿、气体交换障碍和血液内CO2蓄积，这些因素会导致AMS，而AMS会伴随低氧血症进一步加重［43］。急性常压缺氧和低压低氧均会改变机体的脑血流动力学，包括脑血流增加及脑动脉血管扩张［44-46］。当人体从平原地区进入高原地区（如5260 m海拔高度）时，脑动脉血流量明显上升，提示机体在进入低压低氧环境时，代偿性优先维持脑部的血流及血氧供应［47-48］。低氧血症和血液内CO2蓄积使动脉扩张，进而血容量增加，动脉压显著升高，颅内压升高，脑血屏障破坏，致使血管和血脑屏障的通透性发生变化，血管内物质大量外渗，严重时导致HACE和脑损伤［49-50］。动物实验结果证实，低氧血症的进行性加重可导致脑血管通透性增加，氧化应激反应和炎症反应增强，转录因子依赖的血管内皮生长因子表达增多［51-52］。早在1964年，应用一氧化二氮检测技术就发现了高原环境对脑血流的影响，但临床研究发现，影响脑血流检测结果的敏感因素很多，选择不同的被检测脑区和检测手段，以及不同的海拔高度和暴露时长，所获得的脑血流变化规律并不一致，因此高原低氧影响脑血流循环的动力学机制目前还存在一些争议［53］。通过核磁共振研究发现，HACE患者的血管内皮细胞损伤，致使血细胞发生凝聚，在大脑白质血管中广泛形成微血栓［54］，证实高原低氧改变脑血流微循环动力学。

3.4 高原低氧诱发脑内兴奋性神经毒性损伤

谷氨酸诱发的兴奋性神经毒性及相关的氧化应激在认知功能损伤方面发挥着重要的作用。纪伟忠等［55］研究发现，高原低氧引起的认知障碍与N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的兴奋性毒性有关，谷氨酸及其受体的过度表达可诱导兴奋性毒性并引起神经元坏死，这也是神经系统疾病的重要致病因素。Barhwal等［56］将SD大鼠暴露于低压低氧环境中并给予钙通道阻滞剂伊拉地平（isradipine）发现，伊拉地平可保护大鼠海马神经元并改善大鼠空间记忆能力，提示低压低氧致认知功能障碍与细胞内钙离子通道激活有关。

3.5 高原低氧影响记忆功能相关蛋白质组水平

脑源性神经营养因子（brain-derived neuro⁃trophic factor，BDNF）/磷脂酰肌醇 3 激酶（phos⁃phatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（pro⁃tein kinase B，Akt）通路下游分子被证明是治疗认知记忆障碍等疾病的靶点［57］。有研究发现，在从平原地区移居到海拔4500～4800 m地区的健康男性受试者人群中，认知障碍及社交障碍的产生与海拔高度及滞留时间正相关，受试者血清中BDNF和半胱氨酸水平异常降低，推测这种认知功能障碍的发生与BDNF/细胞外信号调节激酶/环磷腺苷效应元件结合蛋白信号通路激活有关［26］。与此相反，Jain等［57］研究发现，丰富环境可改善暴露于低压低氧7 d的大鼠的空间记忆功能，这种对认知功能的改善作用是通过激活BDNF/PI3K/Akt通路，从而使糖原 合 酶 激 酶 3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）磷酸化失活而产生。当GSK-3β失活时能够使环磷腺苷效应元件结合蛋白磷酸化，抑制细胞凋亡，从而改善由于高原低氧暴露引起的认知障碍。当机体缺氧时，GSK-3β因磷酸化被抑制而过度磷酸化激活tau蛋白，从而损伤神经元微管转运系统，加剧神经元凋亡和退行性变化。tau蛋白异常磷酸化也是阿尔茨海默病和脑萎缩的重要病理生理机制［58］。有研究证明，在认知障碍动物模型上，胍法辛（guanfacine）可升高脑内BDNF水平，显著改善低压低氧环境诱导的小鼠前额叶皮质神经元退行性改变［59］。

3.6 其他

采用蜂毒明肽（apamin）阻断小电导钙激活钾通道可改善高原低氧诱导的认知能力下降和神经变性［60］。Baitharu等［61］发现，阻断糖皮质激素受体可降低低压低氧暴露诱导的大鼠海马神经元凋亡和坏死，并升高海马ATP水平，表明抑制糖皮质激素受体有可能改善低压低氧诱导的大鼠记忆障碍。

4 对高原低氧致认知障碍的预防和治疗

目前对高原认知障碍的预防措施主要包括非药物干预和药物干预2种途径，前一途径可通过提高身体素质和促进机体习服强化机体对低氧的耐受能力，或使用自适应服务通气系统减轻高原低氧造成机体认知损害；后一途径为服用药物抵抗高原低氧对机体的损害作用。而在治疗措施上，目前主要为药物治疗。

4.1 非药物干预

4.1.1 提高身体素质和促习服

人体对高原环境具有强大的习服适应能力。高原习服是人体从平原地区进入高原一段时间后，体内产生一系列生理变化以适应高原低氧环境的过程。促习服的措施和手段主要有阶梯习服、适应性锻炼和缺氧预适应。Karinen等［62］对攀登珠穆朗玛峰的9名登山者进行研究，发现主观积极性好、心理素质强大的登山者能够展现更为稳定的情绪状态和较好的机体活力水平。预缺氧作为一种新的促习服措施，目前正受到人们的关注。郭文云等［63］将111位健康成年人分为短期高原低氧预暴露组（3700 m海拔高度预暴露4 d后移至4400 m）和正常对照组（急性暴露于4400 m海拔高度），分别进行长期（3个月）高原暴露研究，结果发现，与正常对照组比较，预暴露组表现出神经行为参数显著改善，且急性高山病症状明显减轻。但目前对预缺氧方式的选择依据有限，尚需进一步研究，包括扩大研究样本量、收集高原地区的神经行为参数数据、建立相关量化研究数据库（包括基因学、生物化学、临床症状学和影像学）、探寻相关性生物化学标志物及确立脑认知功能体系量化指标和判断标准，以建立新的促习服措施，保证人员在高原环境中的作业能力和救治水平。

4.1.2 使用自适应服务通气系统

高压氧治疗可显著提高30%以上睡眠障碍者的失眠症状。自适应服务通气系统包括使用便携式高压氧舱或各种自动化仪器协助人体与外界气体交换。Heinrich等［64］研究发现，自适应服务通气系统能通过稳定健康受试者在高原地区的夜间呼吸改善受试者的夜间睡眠质量，降低人体疲劳感，同时缓解认知障碍，改善意志力和持续注意力，提高作业执行控制能力。发展和使用自适应服务通气系统，是防控高原低氧致认知障碍的必要措施之一。

4.2 药物干预

4.2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂

有研究表明，毒扁豆碱（physostigmine）、加兰他敏（galantamine）和石杉碱甲（huperzine）等药物可通过阻断乙酰胆碱酯酶活性恢复机体乙酰胆碱的水平，从而改善高原低氧诱导的认知障碍［65-66］。

4.2.1 激素类药物

黄体酮可促进红细胞生成，抑制谷氨酸诱导的兴奋性毒性，减轻急性低压低氧造成的脑损伤［67］。Vornicescu等［68］研究发现，膳食补充褪黑激素可治疗高原低氧诱导的记忆障碍和认知功能障碍。

4.2.3 其他

研究表明，α2A肾上腺素受体激动剂胍法辛和抗糖尿病药物二甲双胍可预防高原低氧造成的记忆障碍［69-71］。二氢吡啶类钙通道阻滞剂伊拉地平能够拮抗高原低氧诱导的海马CA1区神经元损伤造成的记忆障碍［56］。假马齿苋叶提取物和灵芝水提取物均能改善高原低氧引起的认知功能障碍［72-73］。槲皮素可通过过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α途径增加海马神经元BDNF表达，从而改善高原低氧暴露后的记忆损伤［74］。有研究将小鼠ig给予松果菊苷（echinacoside，100 mg·kg-1）后暴露于模拟6100 m海拔高度氧舱内7 d，发现其可改善高原低氧引起的记忆能力下降，表明松果菊苷可有效预防高原低氧暴露诱导的记忆损伤［75］。

5 结语和展望

由于高原地理环境的限制和医学伦理学的要求，高原低氧对人类认知功能的损伤及机制的研究多在实验室内完成，尚不能充分阐明高原环境对认知功能的影响，亟待拓展完善从动物到人类的高原环境研究，在兼顾药物和非药物相结合的治疗策略的同时，建立高原环境下遗传和生物化学等早期预警指标，完善高原低氧致脑认知功能障碍的早期诊断体系（包括评价模型、诊断指标和突破性新技术），探索有效治疗手段，对满足高原环境疾病的防治需求具有重大意义。