MRI定量评估慢性肝病病理改变的研究进展

王晓培，杨大为，杨正汉

首都医科大学附属北京友谊医院放射科，北京 100050；*通信作者 杨正汉 yangzhenghan@vip.163.com

慢性肝病病种较多，如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝病等[1]。各种慢性肝脏损伤因素、炎症反应的持续存在会激活肝脏星形细胞，造成肝脏细胞外基质（即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等）过度沉积，从而出现肝纤维化、肝硬化等病理改变[2-3]。慢性肝病进展均经过以下阶段：肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌或肝衰竭等。近年研究证实多种治疗方法可以针对不同病理环节，有效阻断慢性肝病进展，甚至可以逆转肝纤维化，从而避免发生不良结局[2]，因此及早、无创、精准评估肝脏病理改变及其严重程度（如脂肪变程度、炎症程度、纤维化程度等）对临床诊疗有重要指导作用。目前诊断慢性肝病病理改变的“金标准”是肝穿刺病理学活检，作为有创检查，其存在抽样误差、可重复性差、出血[4]等诸多局限性，临床亟须无创、精准地评估肝脏病理改变的方法。多种MRI新技术、新序列不断研发和应用，不仅可以反映慢性肝病形态异常，更可以量化反映血流灌注、代谢、硬度等的变化，有望实现定量分析肝脏病理改变。本文对近年不同MRI技术定量评估肝脏病理改变的最新进展进行综述。

1 磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）

MRE又称为影像触诊，其原理是利用磁共振相位成像技术检测机械波在人体内组织或器官中的传播情况，从而得到组织或器官的硬度。在慢性肝病中，肝脏的弹性（硬度）会因病理改变而发生变化，如随着肝纤维化进展，肝脏硬度增加。MRE可以通过检测组织的硬度变化，为疾病诊断及定量评估提供有效信息。MRE评价肝弹力的重复性和一致性均较高[5]，而且可以克服超声弹性成像操作者依赖性强和肥胖、腹水患者无法操作等局限性。在诊断肝纤维化方面，肝弹力值与肝纤维化分级相关性强，并在精准分级肝纤维化中的诊断效能较高；既往研究显示，MRE测得肝弹力值诊断F1～F4、F2～F4、F3～F4、F4的ROC曲线下面积分别为0.82～0.99、0.88～0.98、0.93～1.00、0.90～1.00[5-6]，证实肝弹力值分级诊断肝纤维化较可靠。与其他无创评估方法相比，MRE的诊断效能显著高于超声弹性成像[7]、灌注成像、体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）等[7-9]。Morisaka等[10]以200例行肝切除手术患者的肝脏标本病理结果为“金标准”，结果证实肝MRE分级肝纤维化的准确度与肝穿刺相当。因此，MRE是肝纤维化精准分级中极具潜力的MR技术。此外，在肝硬化阶段，MRE在无创预测门静脉高压、静脉曲张等并发症中也有较高的效能。Nedredal等[11]在犬模型中证实MRE得到的肝、脾弹力值与肝静脉压力梯度高度相关（r=0.95、0.93，P＜0.01）。既往关于肝硬化人群的研究显示，MRE得到的肝、脾弹力值与肝静脉压力梯度存在相关性（r=0.44、0.57），而且可以用于评估经颈静脉肝内门体静脉分流术前后门静脉压力的变化、预测食管静脉曲张等并发症（AUC＞0.8）[12-13]。

然而，MRE的临床应用也存在局限性：①MRE需要特定的驱动器等硬件设备支持，而目前仅部分三甲医院配备，限制了其推广应用。②慢性肝病多伴有不同程度的铁沉积，而大量铁质沉积会导致磁场不均、加速质子失相位，从而影响MRE所测肝弹力值的准确度。③除肝纤维化程度外，炎症、严重脂肪变性等病理改变也可能影响肝脏硬度。因而通过MRE所测肝弹力值评估肝纤维化程度时会降低其准确度[5-6]。④尽管多个单一或多种病因的慢性肝病大样本研究均发现分级不同肝纤维化时肝弹力值诊断效能较高，但同一级别肝纤维化的诊断阈值仍存在一定差异。⑤各种扫描方式、后处理方式间仍缺乏共识。近年来，3D多频MRE等技术革新可以实现更高分辨率、更多参数的弹性成像[14]，有助于更准确地测定肝、脾弹力值，并获得更多黏弹性参数；并且肝、脾弹力值、FIB-4等影像或血清学指标多参数融合模型也有助于提升诊断效能[6]。

总之，MRE在精准定量肝纤维化、门静脉高压分级中有较大的应用前景，但亟须制订扫描方案及后处理方式的规范，并需要在大样本、不同病因慢性肝病中探究、明确不同分级的诊断阈值，以实现临床推广。此外，3D、多频MRE等技术革新有望克服2D序列的技术缺陷，实现多器官、准确成像，其准确性及诊断价值值得进一步大样本对比研究。

2 扩散加权成像（DWI）

慢性肝病的炎症、肝纤维化及肝硬化等病理改变均可不同程度地影响细胞外间隙的形态和大小，从而影响细胞外间隙的水分子扩散情况。DWI通过评估肝组织中水分子的扩散情况，有助于无创、定量评估慢性肝病的不同病理改变及严重程度。目前，DWI有多种后处理模型，最经典的是单指数模型。假定人体组织内水分子扩散符合高斯分布，单指数模型基于多b值DWI图像信号可以计算得到表观扩散系数（ADC），以反映人体组织中水分子扩散情况。然而，单指数模型无法避免血流灌注因素对ADC值的影响，从而影响ADC值评估组织中水分子扩散情况的准确性。le Bihan等[15]于1986年首次提出双指数模型——IVIM模型，其测得的是体素内不相干运动，可以同时反映组织本身水分子的真实扩散和组织中微循环灌注情况。应用该模型分析多b值图像可以得到扩散参数[真实扩散系数（true diffusion coefficient，D）]、灌注相关参数[灌注分数（perfusion fraction，f）、假性扩散系数（pseudo-diffusion coefficient，D*）]。此外，由于在真实人体中局部组织结构的复杂性，真实水分子扩散并非按照高斯分布，基于此，Jensen等[16]于2005年提出非高斯分布模型——DKI模型，其通过更高的b值可以更真实地反映水分子扩散，最常用的参数包括平均峰度（mean kurtosis，MK）、各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散度（mean diffusion，MD），可以反映肝纤维化、肝硬化等病理改变。

Lewin等[17]纳入慢性乙肝肝纤维化患者进行研究，结果证实ADC值与肝纤维化分级相关，严重肝纤维化患者ADC值明显小于轻微肝纤维化患者或健康志愿者；Bakan等[18]也得出类似结论，并提出ADC有望用于肝纤维化、炎症的无创评估；但该指标难以区分早期肝纤维化，而在区分有无肝硬化方面有较高的诊断价值。然而，Annet等[19]仅在活体鼠中发现随纤维化加重ADC值下降，而死亡鼠无此趋势，因此ADC值的变化与肝纤维化的关系仍存在争议。ADC下降的原因可能与肝纤维化时胶原纤维等增多水分子扩散受限有关，而在较严重肝纤维化、肝硬化阶段可能与肝脏灌注减少有关。Patel等[20]报道肝硬化患者应用IVIM模型获得的D、f、D*值显著低于健康志愿者；而Wu等[21]研究发现IVIM与超声弹性成像区分不同级别肝纤维化的效能相当。目前DKI用于肝纤维化评估的研究相对较少，Yoshimaru等[22]在肝胆系统疾病中的研究提示MK、MD与肝纤维化分级显著相关，而ADC值则无明确相关性，MK值诊断进展期肝纤维化、肝硬化的效能较高（AUC均＞0.9）。但多项对比研究结果提示IVIM评估肝纤维化时效能仍低于MRE[7,9]。此外，近年有小样本研究[23]提出使用不同DWI数据分析方法有望区分早期肝纤维化。

总之，DWI无需特定设备，可操作性强，对肝纤维化尤其严重肝纤维化的诊断效能高，但仍低于MRE，未来IVIM、DKI技术后处理方式的改进及与其他MR参数的联合应用值得进一步探讨，以实现肝纤维化、肝硬化、炎症等的精准无创评估。

3 纵向弛豫时间成像（T1 mapping）

T1 mapping是一种核磁定量技术，为直接定量测定组织T1值的方法。由于T1值仅取决于组织的物理和化学性质，因此T1 mapping有望量化反映慢性肝病的病理改变。该技术可以通过反转恢复或饱和恢复序列获得，既往常应用于心脏研究中，近年部分研究将其应用于肝脏。

在肝纤维化方面，汪苍等[24]利用肝纤维化大鼠模型证实T1值与肝纤维化程度呈正相关（r=0.68）。Hoad等[25]的研究亦发现肝纤维化患者T1值随纤维化加重而增大，诊断进展期肝纤维化、肝硬化时效能较高，但炎症、铁沉积等多种病理改变可干扰T1值。在肝功能评估方面，Allkemper等[26]研究证实T1值在不同Child-Pugh分级间有明显差异，且诊断不同分级的效能高（AUC＞0.9），但该研究认为肝脏平均T1值与炎症、脂肪变、铁沉积无相关性，对比前述两项研究，研究对象所处病理阶段存在差异，病例数仍较少，因此仍需进一步探讨T1 mapping与炎症等病理改变的相关性。

钆塞酸二钠增强T1 mapping技术在肝病定量研究中具有较好的前景。钆塞酸二钠同时具备细胞外液及肝细胞特异对比剂的特性，可以缩短组织的T1值，并且能被肝细胞特异性摄取，在肝胆期，肝实质的T1值进一步缩短，故基于其增强前后的T1值变化可以反映肝细胞外容积变化及肝功能状况。Ding等[27]回顾145例患者发现钆塞酸二钠增强前后的T1值减低率、肝胆期T1值与肝纤维化分级、炎症分级相关性强，且诊断不同级别纤维化效能较高（AUC均＞0.6），增强T1 mapping诊断效能优于ADC。此外，部分研究亦提示T1值与肝静脉压力梯度呈正相关，并可以预测食管静脉曲张[12]。

总之，T1 mapping有望实现定量评估肝纤维化和肝功能状况，监测肝硬化、门静脉高压程度，但可能受炎症等多种病理过程的干扰，未来需大样本研究明确其与不同病理改变的确切关联。此外，目前尚缺乏与其他MR序列的诊断效能对比研究。

4 横向弛豫时间成像（T2 mapping）

T2 mapping通过检测组织中水分子的细微变化而量化分析病变，目前在软骨、心脏等领域研究较多。既往部分关于肝脏研究中，Guimaraes等[28]在人群及大鼠模型中均发现随肝纤维化加重，T2值逐渐增加；Hoffman等[29]纳入139例肝纤维化，提出T2值与MRE测得肝弹力值相关性强，在23例有病理结果的患者中T2值诊断进展期肝纤维化或肝硬化的效能较高，但略低于MRE，且T2 mapping与MRE联合模型未能进一步提高诊断效能。该团队后续研究[30]提出T2值与终末期肝病模型评分明显相关，相关性略低于MRE和T1 mapping。然而，Cassinotto等[31]纳入129例慢性肝病，对比分析T1 mapping、T2 mapping在肝硬化诊断、肝功能分级中的诊断效能，结果发现T2 mapping不能可靠地诊断和评估肝硬化程度，其效能明显低于T1 mapping。

总之，在慢性肝病定量评估中T2 mapping的诊断价值较有限，其诊断较严重肝纤维化有一定的价值，但效能仍低于MRE等，未来需进一步研究其在早期肝纤维化评估中的可行性；T2 mapping在肝功能评估中的价值存在争议，仍需更多大样本研究验证其可靠度。

5 自旋晶格弛豫时间（the spin-lattice relaxation in the rotating frame，T1 rho）

T1 rho序列对低频运动敏感，可用于反映缓慢运动大分子的含量。肝纤维化时，胶原、蛋白聚糖等大分子物质过度沉积，理论上随着肝纤维化程度加重，T1 rho可相应地增加，从而有望量化肝纤维化病理改变。多项动物实验证实不同肝纤维化大鼠模型测得T1 rho值均高于正常大鼠，Zhang等[32]在72只CCl4诱导大鼠肝纤维化模型中证实其不仅与肝纤维化分级相关，也可以较准确地分级不同级别肝纤维化（AUC均＞0.8），且敏感度、特异度均优于T2值等参数。

多项临床研究[26,33]发现，肝纤维化患者的T1 rho高于健康对照组，但目前临床研究病例数仍较少。此外，在其他肝脏病理改变的评估中，Chen等[34]研究提示慢性肝病患者T1 rho可以反映肝功能改变（与Child-Pugh分级相关系数r=0.574）；而Allkemper等[26]的研究提示T1 rho与肝脏炎症、脂肪变均无相关性。

总之，T1 rho序列在常规商用MRI设备中均较容易获取，有望量化肝脏纤维化程度和肝功能状况，临床推广前景较好，但目前相关研究多集中于动物研究领域，临床试验较少，仍缺乏人群中可靠数据支持，未来需大样本、多中心临床研究以明确其对肝纤维化等病理改变的无创诊断价值。

6 磁共振动态增强（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）

DCE-MRI是一种功能成像，可以反映肝脏血流动力学改变，后处理后得到的多个半定量及定量参数，可以从不同角度反映肝脏血流灌注、血管通透性等微循环情况，从而有望定量分析慢性肝病的病理学改变。Zhou等[35]在肝纤维化猪模型中发现，随着纤维化程度加重，峰值时刻、达峰时间增加，正增强积分、最大上升斜率、最大下降斜率减小，最大上升斜率诊断不同级别纤维化的效能最高（AUC均＞0.9）；Wu等[36]在非酒精性脂肪性肝病大鼠模型中研究也显示，容积转换常数、肝门静脉指数随非酒精性脂肪性肝病活动度评分增加而增大，肝门静脉指数区分不同非酒精性脂肪性肝病活动度、诊断显著肝纤维化的准确度很高（AUC均＞0.8）。在临床研究中，Hectors等[37]研究证明钆塞酸二钠DCE-MRI获得的肝、脾不同灌注参数可以用于无创分级不同程度门静脉高压（AUC＞0.7）；此外，Wagner等[38]研究发现，与肝硬度值的联合模型诊断门静脉高压的效能优于单一指标。

然而，DCE-MRI图像扫描需患者呼吸配合，伪影较重时可对参数测量产生影响，且目前不同研究间扫描设备、序列、期相不一致，各参数诊断纤维化等病理改变的阈值存在差异。总之，DCE-MRI获得的多个参数可以用于无创评估肝纤维化、门静脉高压、非酒精性脂肪性肝病活动度等，进一步制订扫描规范，且多个参数联合应用有望进一步提升临床诊断价值。

7 基于质子密度脂肪分数（proton density fat fraction，PDFF）的MRI 技术

PDFF是脂肪中可移动质子密度占组织中水和脂肪可移动质子总密度的比例，其获取原理是利用脂肪组织中H质子和水分子中H质子的进动频率差异（常温1.5T场强下水中H质子进动频率比脂肪组织中快约3.5 ppm）。基于此，利用不同水脂分离技术，可以准确计算组织中的脂肪分数，由于多种慢性肝病伴有不同程度脂肪变性，该技术有望量化脂肪变性程度。PDFF 获取的常用技术包括：磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是直接的水脂分离技术，由脂峰下面积占水峰与脂峰下总面积的比例计算组织的脂肪分数。MRS通常采用单体素扫描，无法评估整体肝脏脂肪变性情况，且扫描时间较长；此外，由于组织微环境的复杂性，部分患者脂峰不易观察或与其他波峰重叠[39]，因此目前MRS-PDFF仍多用于科研中。另一种成像技术是基于MR化学位移法的脂肪定量（MRI-PDFF），其采用双回波技术，在水、脂同相位及水、脂反相位时分别采集信号，从而计算获得脂肪信号强度百分比，可以获得全肝脂肪分数图。目前多项研究显示不同场强、不同MR型号、不同阅片者间均有较好的一致性，且与肝脏脂肪变的病理学分级高度相关，分级不同程度肝脂肪变的诊断效能较高（AUC均＞0.9），部分学者建议将其作为疗效评估的终点指标[40-41]。

目前，基于该技术的IDEAL-IQ、mDixon-quant等序列已广泛应用于临床，是公认的较为准确地定量肝脏脂肪分数的方法。然而，部分单中心研究提出肝纤维化可能会干扰MRI-PDFF的测定[42]，因此未来仍需大样本、多中心研究探讨纤维化等病理改变对MRIPDFF脂肪定量的影响。此外，采用3D GRE序列获得的IDEAL-IQ进行水脂分离，利用T2*测量校准后，也可以获得R2*图，较敏感、可靠、全面地量化肝脏铁浓度[43]，但不同型号间R2*值可能存在差异，仍需大样本对比研究进一步探讨。

8 影像组学及人工智能

尽管目前多种MR新技术应用于精准评估肝病的相关研究，但诸多影像评估仍主要依赖医师的主观判断或复杂后处理获得，研究结果均存在一定的局限性。近年影像组学、人工智能等逐渐融合应用于临床研究中，可突破常规影像研究的主观性，有望实现MR影像数据的深入挖掘，从而实现精准量化慢性肝病的病理改变。

影像组学高通量地从医学影像图像中提取大量特征，采用自动或半自动分析方法将影像数据转化为具有高分辨率的可挖掘数据集，让影像定量精准诊断成为现实。多种特征提取器可以从形状、强度、纹理等多方面提取海量图像特征，深入挖掘影像数据的生物学本质，从而突破视觉层面解读医学影像的局限。目前影像组学研究多集中于肿瘤性病变分级及疗效预测领域，弥漫性肝病定量研究较少，Xu等[44]运用纹理分析技术分析T1 mapping图像，实现较准确地分级大鼠肝纤维化；Park等[45]从钆塞酸增强MRI肝胆期图像中提取影像组学特征，所建立的影像组学纤维化指数诊断肝纤维化不同级别的AUC值约为0.9。由此提示，影像组学方法可以深度解析MR数据，有望量化慢性肝病的病理改变，但部分环节仍需耗费大量人力。

人工智能即计算机模拟人的思维过程学习及解决各种问题的学科。伴随算法、算力的革新，机器学习特别是深度学习领域发展迅猛，大幅度提高了机器认知功能。目前，该技术实现主要依赖于大数据，在影像组学感兴趣区分割、特征提取等环节，深度学习的参与也有助于更便捷、高效地构建诊断模型。目前相关研究集中于局灶性病变。Yang等[46]运用3D卷积神经网络分析多参数MR（平扫及四期增强图像），构建了肝细胞肝癌病理分级诊断模型，其区分高分化肝癌的诊断效能较高（AUC=0.96）；Zhu等[47]运用深度学习影像组学分析增强MR图像，构建了可靠分级脑膜瘤的诊断模型，由此提示人工智能应用于MR数据精准分级肝脏病理改变具备可行性。弥漫性肝病领域相关研究较少，Wang等[48]利用肝纤维化患者二维剪切波弹性成像图像，采用基于卷积神经网络的深度学习影像组学方法构建肝纤维化无创诊断模型，结果显示其对肝硬化和进展期肝纤维化的诊断效能与肝穿刺活检结果相近。以上研究进一步明确深度学习与影像组学技术有望构建更准确、可靠、简便的量化肝脏病理改变的诊断模型，目前亟须在MR图像中的相关研究进一步证实。

目前，人工智能和影像组学在医学影像中的应用是研究热点。现有的少数研究也提示其在慢性肝病的定量诊断中极具研究价值，有望实现影像数据的深度挖掘并简化工作流程。该技术提供了解读影像数据的新思路，未来亟须医工学科融合、新的算法等技术创新、大样本的MR相关研究以实现多序列MR数据的准确识别和挖掘，从而构建量化肝脏病理改变的无创诊断模型。

综上所述，多种MR技术可以从不同角度反映慢性肝病的病理改变，在慢性肝病定量研究中均有一定的价值，尤其是MRE等序列，但各参数均有局限性，仅依赖单一参数仍难以替代肝穿刺实现无创量化评估慢性肝病。未来一方面仍需大样本研究以明确各MR参数的诊断阈值、制订扫描后处理规范。另一方面，需进一步对比探讨多参数MR融合诊断模型的可行性。此外，影像组学、人工智能等新技术的融入和革新，可以实现充分挖掘影像数据，为实现MR量化慢性肝病的病理改变提供了新的研究思路，具有较好的研究前景。