肥胖多囊卵巢综合征患者转氨酶升高的影响因素研究

王东旭，石文婧，徐樱溪，何冰*

本研究创新性：

目前少有研究探讨女性肥胖多囊卵巢综合征（PCOS）患者转氨酶升高的影响因素，本研究通过回顾性分析肥胖PCOS患者及单纯肥胖组患者的一般资料、人体成分及生化检验资料，探讨肥胖PCOS患者转氨酶升高的相关影响因素。研究结果显示肥胖PCOS患者的转氨酶升高与脂代谢紊乱、胰岛素抵抗和高雄激素水平相关，其中睾酮水平升高是肥胖PCOS患者转氨酶升高的独立危险因素。

本研究局限性：

本研究为单中心的回顾性研究，样本量较少，患者来源相对局限，且未能将患者的膳食结构、运动等生活方式的信息进行采集，故存在一定的局限性。未来的研究者可在纳入生活方式等影响因素的基础上，通过开展多中心、大样本量的研究，加以验证肥胖PCOS患者转氨酶升高的影响因素。

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的生殖、内分泌、代谢紊乱性疾病，我国成年女性PCOS的患病率为5.6%［1-2］。临床上PCOS主要表现为慢性无排卵、多毛或痤疮、月经周期紊乱及不孕，与肥胖、胰岛素抵抗、糖脂紊乱等代谢异常密切相关［3］。近年来，国内外的研究发现，PCOS女性非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率明显高于正常人群［4］。作为临床上最常见的生化指标，转氨酶的高低与NAFLD病情有明显的相关性［5］。已有研究证实，PCOS患者的转氨酶升高［6］，但关于PCOS患者转氨酶升高的影响因素尚未完全明确，且目前的研究多以PCOS患者和健康对照者为研究对象，混杂因素较多。因此，本研究通过对比分析肥胖PCOS患者和单纯肥胖患者的临床资料，探讨肥胖PCOS患者转氨酶升高的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月至2021年6月中国医科大学附属盛京医院内分泌门诊诊治的77例女性肥胖PCOS患者为研究对象（肥胖PCOS组），年龄18～39岁。选取同期就诊的年龄、体质指数（body mass index，BMI）相匹配的女性单纯肥胖患者39例为对照（单纯肥胖组）。本研究经中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会审核（审核编号2021PS647K），并取得入组研究对象的知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）首次确诊为PCOS的≥18岁的绝经前女性。（2）符合PCOS和肥胖的诊断标准。

排除标准：（1）患其他引起高雄激素血症或排卵障碍的疾病者，如库欣综合征、甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生、高泌乳素血症、肾上腺或卵巢分泌雄激素。（2）＜18岁或绝经后女性，或既往已确诊并接受治疗的PCOS患者。（3）既往确诊为酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病、遗传代谢性肝病等慢性肝病病史者，心肺功能不全、肾功能不全及恶性肿瘤者，近3个月服用保肝药物或影响糖脂代谢药物者。

1.3 诊断标准 （1）PCOS的诊断符合“鹿特丹标准”［7］，需至少满足以下3个条件中的2个：①高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；②稀发排卵或无排卵；③卵巢多囊样改变（单侧或双侧卵巢2～9 mm，卵泡数≥12个）或卵巢体积≥10 ml（卵巢体积=0.5×长×宽×厚）。（2）根据《中国成人超重与肥胖症预防与控制指南（节录）》［8］，将BMI≥28 kg/m2定义为肥胖。

1.4 研究指标 （1）一般资料：测量两组研究对象的身高，晨起空腹体质量，计算BMI。（2）盆腔超声检查：已婚者选用经阴道超声，未婚者选用经腹壁超声检测卵巢大小及卵泡数目。（3）人体成分：使用InBody770人体成分分析仪检测两组研究对象的腰围、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）、体脂百分比和内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）。（4）生化检验：于月经周期第2～5天清晨空腹采肘静脉血，采用日立7600全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、载脂蛋白A1（Apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）。采用化学发光免疫分析仪（贝克曼库尔特，美国）检测卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、泌乳素（prolactin，PRL）、孕酮（progesterone，P）、睾酮（testosterone，T）、性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、雌二醇（estradiol，E）、空腹胰岛素（fasting insulin，FIns）。稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）=FBG×FIns/22.5，游离雄激素指数（free androgen index，FAI）=T×100/SHBG。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；相关分析采用Spearman秩相关分析；影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肥胖PCOS组和单纯肥胖组一般资料、人体成分及生化检验结果比较 肥胖PCOS组的ALT、AST、TG、TC、LDL、ApoB、LH、T、FIns、HOMA-IR、FAI、LH/FSH高于单纯肥胖组，差异有统计学意义（P＜0.05）；肥胖PCOS组的HDL、SHBG低于单纯肥胖组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组年龄、BMI、腰围、WHR、体脂百分比、VFA、FBG、ApoA1、FSH、PRL、P、E间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 肥胖PCOS组和单纯肥胖组一般资料、人体成分及生化检验结果比较Table 1 Comparison of demographic data，body composition and biochemical indices between obese PCOS group and simple obese group

2.2 肥胖PCOS患者转氨酶与差异指标的相关性分析将ALT、AST与单因素分析有统计学差异的指标进行Spearman秩相关分析，结果显示，ALT、AST与TG、TC、LDL、ApoB、T、FIns、HOMA-IR、FAI呈正相关（P＜0.05），与HDL呈负相关（P＜0.05），与 LH、SHBG、LH/FSH无直线相关性（P＞0.05），见表2。

表2 肥胖PCOS患者转氨酶与差异指标的Spearman秩相关分析Table 2 Correlation of transaminase with differential indices in obese PCOS patients

2.3 肥胖PCOS患者转氨酶升高的影响因素 以转氨酶是否升高为因变量，以Spearman秩相关分析有统计学意义的 TG、TC、HDL、LDL、ApoB、T、FIns、HOMA-IR、FAI为自变量，以各指标中位数为截断点对自变量进行赋值（表3），结果显示，T水平升高为肥胖PCOS患者转氨酶升高的独立危险因素（P=0.004），见表4。

表3 肥胖PCOS患者转氨酶升高的影响因素的多因素Logistic回归分析的赋值说明Table 3 Assignment description of potential associated factors for elevated transaminase in obese PCOS patients incorporated in multivariate Logistic regression analysis

表4 肥胖PCOS患者转氨酶升高的影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of potential associated factors for elevated transaminase in obese PCOS patients

3 讨论

PCOS可增加机体的代谢紊乱，NAFLD是与代谢综合征密切相关的疾病，有学者认为NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，所以推测PCOS与NAFLD间具有密切的关系。SARKAR等［9］对通过组织肝脏活检证实为NAFLD的女性研究显示，PCOS组肝组织的炎症程度、重度气球样变比例及纤维化比例明显高于非PCOS组，提示PCOS会明显加重肝脏的炎症与损伤。临床工作中，ALT和AST被认为是诊断肝脏炎症及损伤较简单、灵敏度较好的指标［10］。因此，探究PCOS导致转氨酶升高的危险因素对于进一步明确PCOS对肝脏的影响具有重要意义。

肥胖本身也可以导致NAFLD和肝损伤，因此，本研究选取单纯肥胖患者为对照，两组研究对象的BMI、腰围、WHR、体脂百分比、VFA间无统计学差异，以降低肥胖对研究结果造成的偏倚。通过研究发现，肥胖PCOS组的肝损伤程度（ALT、AST）、脂代谢紊乱程度（TG、TC、LDL、HDL、ApoB）、胰岛素抵抗程度（FIns、HOMA-IR）及性激素紊乱程度（LH、T、SHBG、FAI、LH/FSH）均高于单纯肥胖组，进一步证实了PCOS会加重内分泌及代谢紊乱。

肥胖PCOS患者存在不同程度的血脂紊乱［11］，包括低HDL、高TG、高TC和高LDL，本研究结果也证实了这一点。同时，相关性分析结果显示，脂代谢异常（高TG、TC、LDL、ApoB和低HDL）与转氨酶水平具有相关性。MARÍ等［12］的研究结果也显示由于游离胆固醇的累积，使得肝细胞线粒体谷胱甘肽的消耗增加，进一步促使Fas和肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导肝细胞凋亡；游离胆固醇也直接积聚在肝脏Kupffer细胞的溶酶体中，引发炎性反应［13］；此外，游离胆固醇在肝星形胶质细胞中的累积会进一步上调Toll样受体4（TLR4）和转化生长因子β（TGF-β）的表达，促进肝纤维化的发生［14］。因此，肝脏不同细胞类型中脂质水平的增加是肝脏损伤和进展的原因之一。

肥胖PCOS女性普遍存在胰岛素抵抗（IR），由外周IR引起的高胰岛素血症可以通过看似完整的胰岛素信号通路刺激肝脏脂肪生成，加重肝内的脂质合成［15］。IR还可以抑制脂肪组织中的脂解作用，从而导致更多的游离脂肪酸流入肝脏［16］，加重肝内的脂质蓄积。IR导致的高胰岛素血症会引起肝脏脂肪变性和线粒体脂肪酸氧化受阻，引起肝脏炎症、坏死和纤维化［17］。本研究结果也显示，肥胖PCOS患者体内存在着更明显的IR，且转氨酶水平与IR程度呈正向相关。IR促进了PCOS患者NAFLD的发生与发展，增加了PCOS患者肝脏的炎症和损伤。此外，GANGALE等［18］研究显示，接受胰岛素增敏剂二甲双胍治疗的PCOS女性IR得到了改善，ALT水平下降，这一研究也从侧面证实改善IR可以减轻PCOS患者的肝脏炎症、降低转氨酶水平。胰岛素增敏剂可能为未来PCOS合并NAFLD治疗的一个方向。

高雄激素血症是PCOS的重要特征，在国内外PCOS的诊断标准中，高雄激素也是PCOS诊断的重要指征。PCOS患者下丘脑-垂体-卵巢轴及交感神经兴奋导致促性腺激素释放激素（GnRH）快速脉冲刺激垂体LH分泌增加，FSH被抑制，卵巢雄激素分泌增加；同时，肾上腺雄激素分泌和皮质醇代谢导致IR，IR进一步刺激卵巢分泌雄激素，高雄激素血症可引起交感神经兴奋，从而形成恶性循环［19］。高雄激素血症严重影响肥胖PCOS患者的代谢紊乱。雄激素可以影响肝细胞的线粒体功能，并引起细胞凋亡和自噬失衡，导致肝脏受损［20］；雄激素还可以通过影响支链氨基酸降解途径和与支链氨基酸代谢相关的线粒体酶，使支链氨基酸代谢受损，加重肝脏损伤［21］；除此之外，雄激素也可以通过PPAR-α/β-Srebp1/2-Acc1轴诱导线粒体-β氧化失衡和新生脂肪生成，加重肝脏脂肪变性，并且通过上调白介素（IL）-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白（MCP）-1、IL-1β的表达，加重肝脏炎症损伤［22］。国外的学者也通过研究指出T水平升高是PCOS女性肝脏炎症和纤维化的重要危险因素［23］，本研究中得到了相似的结论，即T水平升高为转氨酶升高的独立危险因素，提示高雄激素血症对于肥胖PCOS患者的转氨酶水平具有不可忽视的影响。因此，对于肥胖PCOS患者，尤其是合并高雄激素血症的肥胖PCOS患者，一定要对其肝脏情况进行系统评估。高雄激素血症的改善不仅能够恢复患者的生殖及内分泌功能，也对患者肝功能的保护具有重要的意义。

综上所述，肥胖PCOS患者的转氨酶水平升高与脂代谢紊乱、胰岛素抵抗和高雄激素水平相关，其中T水平升高是肥胖PCOS患者转氨酶升高的独立危险因素。在以后的临床工作中，不仅要关注肥胖PCOS对生殖、内分泌及代谢的影响，也要重视其对肝脏的影响，加强对PCOS患者合并肝脏损伤的管理。

作者贡献：王东旭负责研究的构思与设计，数据收集与整理，统计学分析和撰写论文；石文婧、徐樱溪参与数据的收集与整理；何冰负责选题，修改论文，对文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。