健脾清热化湿方联合美沙拉秦治疗脾虚湿热型缓解期溃疡性结肠炎的单病例随机对照试验

彭彬，文艺，张诗静，林文嘉，李辉标，蔡佳仲，刘诗颖，罗建峰，罗泳欣，郑小妹，潘思敏，陈新林*，侯江涛*

溃疡性结肠炎（UC）是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠［1］。其病程漫长，易反复发作，且癌变风险较高［2］。西方国家的发病率趋于稳定或下降，但由于患病率超过0.3%，疾病负担仍然很高［3］。据一项流行病学数据显示，中国2005—2014年炎症性肠病（IBD）总病例数为35万；到2025年，中国的IBD病例数将达到150万［4-5］。目前临床上缓解期UC患者维持治疗的药物包括氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂和生物制剂。以美沙拉秦为主的氨基水杨酸制剂是亚太胃肠病学协会（APAGE）推荐的诱导与维持缓解治疗的首选药物［6］。美沙拉秦是一种非常安全有效的药物，然而部分患者对美沙拉秦应答不佳，或无法耐受不良反应［7］。中医药（TCM）作为补充或替代疗法被用来治疗UC，对缓解患者症状和改善生活质量产生了积极的影响［8］。

脾虚湿热型是UC的常见证型，治疗以健脾理气、清热化湿为法［9］。本研究的健脾清热化湿方是在参苓白术散的基础上加予清热药，具有健脾清热化湿之功效。处方主要由党参、茯苓、白术、广藿香、木香、葛根、山药、黄连、马鞭草、麦芽组成，并根据患者的个体证候特征来进行药物加减。已有研究证明，健脾清热化湿法对治疗脾虚湿热型UC缓解期有良好疗效［10］。因个体化治疗是中医的独特优势，目前的随机对照试验中还没有针对缓解期UC患者的个体治疗进行评估的研究。

缓解期UC是一种相对稳定的慢性疾病，需要长期维持治疗，其满足单病例随机对照试验（N-of-1试验）对疾病的要求。因此，本研究选择了1例典型的缓解期脾虚湿热型UC患者，采用N-of-1试验探索健脾清热化湿方的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 试验设计

1.1.1 总体设计 根据中医药单病例随机对照试验报告规 范（CONSORT extension for reporting N-of-1 trials for traditional Chinese medicine，中医药 CENT）［11］，本研究获得广州中医药大学第一附属医院伦理委员会的批准（批号：ZYYECK［2019］160），并在试验开始前获得患者的书面知情同意。于2020年6月至2021年3月，在广州中医药大学第一附属医院门诊纳入1例缓解期UC患者。该受试者采取自身对照的方式，共进行4轮次无洗脱期的随机对照试验，每一轮次包括试验期和对照期2个治疗期，每个治疗期干预1个月，共8个治疗期。

1.1.2 随机化与盲法 本研究采用简单随机分配的方案，使用SAS统计软件进行设定。种子数为随机数字的初始值，本研究选用2019作为种子数。SAS按照随机程序产生“处理组分配随机数字”。每个受试者的2个治疗阶段随机接受不同的干预，例如AB或BA。患者和研究者对所有随机化结果不知情。本试验不实施盲法。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 （1）确诊为UC缓解期；（2）符合中医脾虚湿热型诊断标准；（3）年龄18～70岁，育龄期女性受试者应在试验期间采取严格的避孕措施；（4）签署知情同意书。

1.2.2 西医诊断 参考APAGE炎症性肠病学组发布的《亚太地区溃疡性结肠炎诊疗共识》［6］和中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组发布的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年·北京）》［12］诊断为UC；并根据Mayo评分系统，评分≤2分且无单个分项评分＞1分，确定为临床缓解期。

1.2.3 中医证候诊断 参考《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见（2017）》［13］，选择脾虚湿热型作为本试验的证型，具体临床诊断标准如下，主症：（1）腹泻便溏，夹有不消化食物；（2）黏液脓血便，白多赤少，或为白冻；（3）脘腹胀满。次症：（1）腹部隐痛；（2）肢体困倦；（3）食欲不振；（4）神疲懒言。舌脉：（1）舌质淡红，边有齿痕，苔微黄腻；（2）脉细弱或细滑。证候诊断：主症2项，次症2项，参考舌脉即可诊断。为保证中医辨证的质量及准确性，该患者的中医证型由2位副主任医师（或主任医师）共同辨证决定。

1.3 治疗方法 每个治疗期均给予美沙拉秦肠溶片（商品名：莎尔福）治疗，并嘱患者清淡饮食，营养均衡，注意作息规律；治疗过程中禁止使用免疫抑制剂和生物制剂等药物。美沙拉秦肠溶片由Dr.FalkPharma GmbH提供，规格为0.5 g×40片（批号：H20171358）。具体治疗如下：（1）对照期口服美沙拉秦肠溶片3次/d，1 g/次，餐前1 h服。（2）试验期在对照期基础上加用健脾清热化湿方加减颗粒，处方组成：党参20 g，白术20 g，茯苓10 g，木香6 g，藿香15 g，葛根15 g，黄连5 g，山药20 g，麦芽15 g，三七粉3 g，苍术10 g，薏苡仁30 g，地榆炭20 g。清热化湿方加减颗粒由广东一方制药有限公司提供，1剂/d，温水冲调至150 ml，早餐后1 h温服。

1.4 辨证医案 患者，男，49岁。反复解黏液血便1年余，曾在外院诊断为溃疡性结肠炎，予激素治疗后症状缓解，现已停用激素8个月余。症见：大便平素3次/d，时夹有黏液血便，量少质稀，色鲜红，偶有左下腹隐痛，呈间断性，改变体位可自行缓解，无里急后重感，偶有腹胀，以餐后为主，肢体易乏力，口干口苦，纳寐可，小便黄。舌质淡红，苔黄厚腻，脉细滑。入组前结肠镜检查示：慢性直肠炎。结合现病史、结肠镜检查及医师总体评价得分（0分），该患者Mayo评分为1分，属于临床缓解期。

中医辨证：脾虚湿热型；治法：健脾清热化湿为主，兼以理气止痛，化瘀止血；处方：健脾清热化湿方加减。方义：党参、茯苓、白术健脾渗湿为君；配山药助君药以健脾益气，薏苡仁健脾渗湿，均为臣药；葛根升阳止泻，藿香芳香化湿，木香行气止痛，共奏健脾祛湿理气之功，兼以黄连清热燥湿，苍术燥湿健脾，麦芽健脾疏肝，三七粉化瘀止血，地榆炭凉血止血，诸药合用共同为佐。综观全方，药性平和，温而不燥，补中气，渗湿浊，行气滞，去湿热，使脾气健运，湿热之邪得去，化瘀血，脓血自愈，则诸症自除。

1.5 结局指标与安全性评价 疗效指标包括主要结局指标和次要结局指标。主要结局指标为中医证候评分（TCM syndrome score，TCMSS）。次要结局指标包括Bristol粪便性状量表（Bristol Stool Form Scale，BSFS）、 视 觉 模 拟 量 表（Visual Analogue Scales，VAS）、炎症性肠病简明健康量表（Short Health Scale，SHS）。结局指标在干预前及每轮试验结束后均进行一次评价，安全性指标在入组前、所有试验结束后各测定1次。受试者在试验期间每周均进行1次随访，共随访32次。

1.5.1 主要结局指标 TCMSS根据《中药新药用于溃疡性结肠炎的临床研究技术指导原则》［14］，患者对条目中的症状进行评分。UC的6个临床常见中医症状按照李克特尺度（Likert scale）分为无、轻、中、重4个等级，得分为0～3分；TCMSS得分越高，表示症状越明显。

1.5.2 次要结局指标

1.5.2.1 BSFS 疗程开始后，记录患者近1周的日平均大便性状类型。BSFS是评估从最硬（第1型，7分）到最软（第7型，1分）的大便类型的有序量表。第1型和第2型被认为是最硬的大便（以及其他指示便秘的症状），第3～5型被认为是理想的便形，而第6型和第7型被认为是最稀烂/液体大便（以及其他指示腹泻的症状）［15］。

1.5.2.2 VAS 采用VAS评分标准记录患者每日腹泻、腹痛的严重程度。VAS的左端和右端分别标记为“无症状”和“非常严重”，患者可从VAS中勾选符合自身情况的位置进行标记，满分10分；VAS分数越高，说明症状越明显。

1.5.2.3 SHS 包括肠道症状、日常生活活动、疾病相关的担忧和自觉健康状况4个条目，每个条目得分为0～100分，0分代表最好，100分代表最差，4个条目的平均分为总分；SHS评分越高，表示患者健康相关生活质量越差［16］。

1.5.3 安全性评价 入组前、所有试验结束后各测定1次血常规、尿常规、便常规+隐血、肝功能（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）、肾功能（血肌酐）、十二导联心电图和电子结肠镜。试验过程中，随时如实记录用药后出现的任何不良事件，并记录是否停药、是否采取处理措施、与试验药物的关系等，以客观评价其安全性。必要时采取相应的处理措施。

1.6 统计学方法 所有数据录入到Office Excel 2016。为确保数据的准确性和完整性，由2名研究人员各自进行数据录入并校对。采用R软件（4.0版）进行统计学分析。计量资料采用（±s）表示。以每个治疗期最后1周测量的评分为下一个治疗期的基线评分，计算每个治疗期得分的变化，对照期和试验期之间的差异采用两独立样本t检验进行分析。以P≤0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主要结局指标 4轮次试验后，试验期腹泻、腹胀、肢体倦怠评分及TCMSS总分的改善程度优于对照期，差异均有统计学意义（P＜0.05）。试验期和对照期脓血便、食少、神疲懒言评分的改善程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 试验期和对照期TCMSS变化情况比较（±s，分）Table 1 Differences in item and total scores of TCMSS between intervention period and control period

表1 试验期和对照期TCMSS变化情况比较（±s，分）Table 1 Differences in item and total scores of TCMSS between intervention period and control period

注：TCMSS=中医证候评分

时期 腹泻 脓血便 食少 腹胀 肢体倦怠 神疲懒言 TCMSS总分对照期 0.38±0.52 0.25±0.46 0.12±0.64 0.50±0.53 0.50±0.53 0.38±0.74 2.12±2.80试验期 -0.50±0.53 -0.12±0.64 -0.12±0.64 -0.25±0.46 -0.25±0.46 0.00±0.53 -1.25±1.91差值的95%CI （-1.44，-0.31） （-0.98，0.23） （-0.94，0.44） （-1.29，-0.21） （-1.29，-0.21） （-1.08，0.33） （-5.98，-0.77）t值 3.326 -1.345 -0.780 -3.000 -3.000 -1.158 -2.817 P值 0.005 0.203 0.448 0.010 0.010 0.268 0.015

2.2 次要结局指标

2.2.1 BSFS评分和VAS评分 4轮次试验后，试验期BSFS评分和腹泻VAS评分的改善程度优于对照期，腹痛VAS评分的改善程度劣于对照期，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 对照期和试验期BSFS评分和VAS评分变化情况比较（±s，分）Table 2 Differences in BSFS score and abdominal pain and diarrhea VAS scores between control period and intervention period

表2 对照期和试验期BSFS评分和VAS评分变化情况比较（±s，分）Table 2 Differences in BSFS score and abdominal pain and diarrhea VAS scores between control period and intervention period

注：BSFS=Bristol粪便性状量表，VAS=视觉模拟量表

时期 BSFS 腹泻VAS 腹痛VAS对照期 0.62±0.72 0.31±0.48 -0.25±0.58试验期 -0.69±1.25 -1.69±2.60 0.44±0.73差值的95%CI （-2.06，-0.57）（-3.40，-0.60） （0.21，1.16）t值 3.641 -3.026 2.961 P值 0.001 0.008 0.006

2.2.2 SHS评分 4轮次试验后，试验期肠道症状评分的改善程度优于对照期，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验期和对照期日常生活活动、疾病相关的担忧、自觉健康状况、SHS总分的改善程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 对照期和试验期SHS评分变化情况比较（±s，分）Table 3 Differences in SHS scores between control period and intervention period

表3 对照期和试验期SHS评分变化情况比较（±s，分）Table 3 Differences in SHS scores between control period and intervention period

注：SHS=炎症性肠病简明健康量表

时期 肠道症状 日常生活活动 疾病相关的担忧 自觉健康状况 SHS总分对照期 5.00±16.73 3.13±6.02 -1.88±4.03 1.88±8.34 8.13±27.38试验期 -6.88±10.78 -5.63±16.32 -3.13±7.04 6.25±8.85 -9.38±34.73差值的95%CI （-22.11，-1.64） （-17.85，0.35） （-5.44，2.94） （-1.84，10.59） （-40.13，5.13）t值 2.386 -2.012 -0.617 1.439 -1.583 P值 0.025 0.059 0.544 0.161 0.125

2.3 安全性指标 试验中4个周期均无不良反应。试验前后测定血常规、尿常规、便常规+隐血、肝功能（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）、肾功能（血肌酐）和十二导联心电图等报告均无异常。电子结肠镜大致同前。

3 讨论

溃疡性结肠炎归属于“痢疾”“久痢”“肠澼”等范畴，《素问》云：“湿胜则濡泄。”脾喜燥而恶湿，湿邪最易困遏脾阳，影响脾的运化，水谷相杂而下，引起泄泻。健脾清热化湿方遵从辨证论治、整体观念的治疗原则，循从湿邪、热邪对UC的致病特点，联系肝、脾与本病的关系，施以“健脾清热化湿”为主，兼以理气止痛、化瘀止血的治则治法。

本研究采用单病例随机对照试验来验证健脾清热化湿方治疗缓解期UC患者的临床疗效。研究结果表明，经过4轮次试验后，患者的TCMSS总体得到改善，主要以腹泻、腹胀、肢体倦怠的症状减轻为主。治疗后患者大便成形，排便规律，无明显腹胀。中医认为脾主运化，为胃行其津液，脾虚则运化功能低下，引起水湿内停，湿重则泄泻，故健脾益气化湿是本方治疗的精髓所在。方中健脾益气主要分为两方面：一方面予党参、茯苓健脾益气、恢复胃肠功能；另一方面予白术、茯苓、薏苡仁健脾化湿，减少大便次数。同时，三七、地榆炭活血化瘀、凉血止血，研究结束后患者肉眼鲜血便消失。因此，健脾清热化湿方加减联合美沙拉秦在改善脾虚湿热型缓解期UC的临床症状、提高生活质量具有一定意义。

相比对照期，患者在试验期的VAS评分中腹痛现象相对明显。患者入组时偶有出现腹痛，可自行缓解。收集数据显示腹痛VAS评分属于轻度疼痛。研究结束后，继续随访1个月，患者无腹痛发作。结合2位副主任医师的经验分析，考虑这可能与服药后引起胃肠黏膜刺激有关。

本研究还发现，在入组前和试验结束后，患者的安全性指标无明显差异，在整个过程中未出现不良事件，能接受并配合整个试验的完成。同时也证实了健脾清热化湿方安全性良好，无增加不良反应的风险。

N-of-1试验是一种基于单个病例进行随机、多周期二阶段交叉设计的研究方案，用于比较两种干预（或药物）的疗效。在证据分级上，N-of-1试验被牛津大学循证医学中心置于顶峰［17］。根据N-of-1的应用原则及中医药的个体化治疗优势，近年来国内外已有不少研究［18-21］。本研究纳入缓解期UC患者，开展多周期N-of-1试验，方法简便，取得良好的效果，证实N-of-1是适合于中医临床研究的试验方法。

本试验中，辨证论治方由2位副主任医师辨证后共同商议拟定，与常规随机对照试验中药干预固定不变相比，试验期间根据患者症状变化适当进行药物调整，既体现了中医“辨证论治”的特色和高度个体化（一人一方）原则，也与N-of-1试验相吻合，使患者在试验中能直接受益。在与国内其他相关的研究对比，中医药的N-of-1试验选择洗脱期，主要考虑中药复方成分复杂及药物t1/2长等特点，可能出现残留效应。但对于缓解期UC患者，停药或治疗不充分可能导致UC急性发作或加重［22］，因此，本研究没有设置洗脱期，这是符合设计方案和伦理要求的［23］。

本研究也存在一定的不足：（1）只纳入1例患者，结论的可靠性有待进一步扩大样本量进行证实。（2）未实施盲法可能导致试验结果产生偏倚。（3）无洗脱期可能遗留残留效应。

总之，健脾清热化湿方在一定程度上改善了缓解期UC患者临床症状和生活质量，并且没有出现不良反应。该研究为缓解期UC患者的临床治疗提供了依据，同时也丰富了N-of-1试验在中医药的可行性。

作者贡献：陈新林、侯江涛进行文章的构思与设计，对文章整体负责、监督管理；彭彬、文艺进行研究实施与可行性分析，撰写论文；张诗静、罗建峰、郑小妹、潘思敏进行数据的收集及整理；林文嘉、罗泳欣进行统计学处理；张诗静、刘诗颖、罗建峰进行论文的修订；李辉标、蔡佳仲负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。