青少年系统性硬化症合并肺间质病变1例及文献复习

夏 蓉 郭 洁

(苏州大学附属儿童医院 江苏 苏州 215000)

系统性硬化症(Systemic Sclerosis，SSc)是一种以组织纤维化为特征性表现的复杂多基因性自身免疫性疾病。平均发病年龄在35-50岁，女性多见，25岁之前发病少见，而儿童更为罕见。系统性硬化症往往起病隐匿，临床表现不典型，在临床诊疗时容易被误诊、漏诊及不正确的处理，影响患者预后。目前对于JSSc仍没有统一的治疗方案，处理方法存在较大差异。现报道1例我科收治的JSSc患儿，讨论其临床表现、诊断及治疗，并进行相关文献复习，总结该病的临床特征、诊断、治疗及预后，以提高临床医生对该病的认识，现报道如下。

1 临床资料

1.1患儿女，13岁10月，因“双手足发凉三年余”于2018年10月12日入住我科。三年前，患儿出现双手足发凉，伴双手手指不能伸直，无疼痛、麻木、肿胀，无晨僵，无皮疹，无发热，无肌肉酸痛，双手指尖时有苍白，无花纹，保暖或休息后手指科逐渐变红，缓解后无不适，无出血，无破溃，无硬结，无蜕皮。近一年来，患儿双手足发凉、双手手指不能伸直症状较前加重。

该患儿患病以来精神可，饮食、睡眠可，体重无明显变化，无发热、咳嗽、呕吐、腹痛腹泻等不适症状。既往体健，否认“乙肝、结核、麻疹、水痘”等传染病史及接触史，无食物及药物过敏史，无手术及重大外伤史，家族史无特殊。

入院查体：神志清，精神可，双手指无法伸直，双足拇外翻畸形，髋关节活动度轻度受限，四肢端皮肤颜色苍白，无杵状指及多指畸形，双下肢无浮肿，无压痛，双肘、双腕、双膝关节无肿胀，脊柱无畸形，四肢末梢皮温较低，全身未见皮疹、出血点，颈软，无抵抗，双肺呼吸音粗，无啰音，心律齐，心音有利，心前区可及3/6级收缩期杂音。腹软，无压痛及反跳痛。

图1 JSSc患儿双手指无法伸直，指端皮肤颜色苍白；肺部高

辅助检查：类风湿因子：阴性；自身抗体初筛：抗核抗体、抗Scl-70、抗着丝点抗体、抗PM-ScL、抗U1nRNP/Sm、抗Ro-52均阴性；ANCA：阴性；左手正位片：骨龄相当于14-15岁左右；双足正侧位：双足诸骨密度减低；腰骶椎正位：未见明显异常；胸部高分辨CT：两下肺可见毛玻璃样影；心脏彩超：二尖瓣轻度狭窄伴中度反流；三尖瓣中度反流；主动脉瓣轻度反流；食道钡餐造影：上消化道造影未见明显器质性病变；心血管CTA：未见明显异常；头颅MRI：左顶叶局部皮层絮片状信号影；右手MRI：右手月骨信号异常。

JSSc最常见的临床表现是雷诺现象、皮肤水肿和硬皮病，该患儿主要临床表现有：肢端苍白、发凉，双手指伸直受限，双足拇外翻畸形，右足2、3趾关节畸形、僵硬，髋关节活动度轻度受限，雷诺现象，心前区可闻及3/6级收缩期杂音。胸部高分辨CT：两下肺可见毛玻璃样影；心脏彩超：二尖瓣轻度狭窄伴中度反流；三尖瓣中度反流；主动脉瓣轻度反流。结合患儿临床表现，可诊断为JSSc。

1.2治疗方法 入院后予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg静滴，1次/d，环磷酰胺 0.2g

1次，硝苯地平片5mg口服，3次/d，盐酸贝那普利5mg口服，1次/d，右旋布

洛芬口服混悬液8ml口服，3次/d，白芍总苷胶囊0.3g口服，3次/d，积雪苷外

涂。治疗10d，患儿双手较前转暖，握持有利，无活动困难。后定期行环磷酰

胺冲击治疗半年。

2 讨论

以“Juvenile Systemic Sclerosis”为关键词在PubMed进行搜索，以“青少年系统性硬化症”为关键词在中国知网、万方、维普数据库进行检索，检索2002-2018年国内外关于JSSc的病例报道。纳入标准：所有经临床确诊的JSSc的病例报道。排除标准：报道的患者病史不全；在不同期刊或以不同形式重复报道的病例；对其他多家医院的多例病例进行总结分析的文献；因不能除外重复报道的情况且无法获得详细的临床资料。共找到满足条件的英文文献2篇，收集病例4例，中文文献2篇，收集病例2例，加上本文所报道的1例，共7例。见表1。

表1 JSSc患儿临床资料和血清学特征

7例JSSc患儿年龄越大，发病率越高，女性发生率明显高于男性，首发症状多为雷诺现象，实验室检查中抗核抗体多为阳性，少数患儿抗SCl-70可为阳性，食道功能障碍在JSSc患儿中多见，少数患儿可有肺纤维化及心脏损伤，肾脏损伤不常见。治疗方法上，可口服或静脉用激素，存在肺纤维化者可行环磷酰胺冲击治疗。

JSSc是一种罕见病，儿童该病的发生率是0.27/100万[1]，女性发生率高于男性，两者之比大约为4：1[2]。一个大型的多中心回顾表明平均初发年龄是8.1岁[1]。系统性硬化症(SSc)是一种血管疾病，表现为不同程度的皮肤及主要器官纤维化以及大、小血管病变[3]。

JSSc主要是根据其临床表现、相关实验室检查来进行诊断，目前没有明确的诊断标准。有研究表明，70%的JSSc患者以雷诺现象为首发表现，其中10%的患者可并发指尖溃疡、坏死，第二常见症状是皮肤硬化；另外10%的患者在发病时可出现甲襞微循环的改变[2]。JSSc经典的特异性抗体如抗拓扑异构酶1(Type I topoisomerase，Scl-70)抗体、抗着丝点(anti-centromere，CENP)抗体、抗RNA聚合酶(anti-RNA polymerase，RNAP)抗体已经广泛应用于其诊断分型和预后判断中，但对于JSSc致病机制的研究仍在不断拓展和深入。有研究表明，一些功能性抗体靶向于SSc重要致病环节，如抗血管紧张素Ⅱ-1型受体(Anti-angiotensin Ⅱ-1 receptor，AT1R)和内皮素1受体(Endothelin 1 receptor，ETAR)抗体，抗血小板源性生长因子受体(Anti-platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)抗体；而新发现的SSc自身抗体，如抗干扰素诱导基因16(anti-interferon inducible gene 16，IFI16)抗体、抗RuvBL1和RuvBL2抗体、抗真核起始因子-2B(anti-eukaryotic initiation factor 2B，eIF-2B)抗体，与SSc特定临床表型相关，有望成为治疗SSc的方向[4]。

SSc可导致多器官纤维化，而肺间质病变是其最严重的并发症。肺部受累是JSSc患儿死亡的主要原因，其初期可无明显症状，及早查高分辨CT有助于早期诊断，并可及时干预，改善患儿的近远期预后。目前SSc合并肺纤维化并无统一的治疗方案，但对于存在肺纤维化的SSc患者主张早期使用免疫抑制剂或激素治疗[5]。在一个多中心大安慰剂对照试验表明每日口服环磷酰胺一年，可有效稳定SSc病情的进展[6]，并改善预后。但长期的免疫抑制剂治疗带来的毒副反应，如感染、生长发育落后、缺血性骨坏死等，使其生活质量下降。因此，需要寻找更加安全的、有效的治疗方法。有研究表明，在SSc模型组小鼠肺组织中，通过上调转化生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)可能诱导肺纤维化[7]。鉴于TGF-β在肺纤维化的进展中起着核心作用，阻断TGF-β可能是潜在的治疗方案。亦有研究表明，SSc患者皮损组织、体外培养的SSc成纤维细胞及硬皮病动物模型均表现为TGF-β1、TGF-β受体、Smad2/3表达上调和Smad7的明显不足[8]。Hizal等[9]及Brown等[10]发现，低LL-37水平可能导致肺中血管生成和上皮增生，最终引起肺纤维化。Bhattacharyya等[11]证实在SSc患者皮肤和肺活检标本和原代皮肤成纤维细胞中Toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)表达增加，潜在的TLR4内源性配体的组织染色也增加。这些研究提示JSSc患者发生肺纤维化的可能危险因素，在这些领域的进一步研究有利于为JSSc合并肺间质病变的诊疗提高最新临床思路，寻找新的治疗靶点。

JSSc患儿早期临床症状不典型，易漏诊、误诊，需寻找特异性指标进行早期诊断，合并肺间质病变需早期诊断，及早干预，改善患儿的近远期预后，对于JSSc合并肺间质病变发病机制的研究为其治疗提供了新靶点，促进了新药的研发，关注疾病进展涉及的多条信号通路间的相互联系，采取针对不同部位和不同靶点多种药物的联合治疗，可能是未来抗JSSc合并肺纤维化治疗的方向。