中药治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨质疏松的用药规律研究

孟 慧 于明薇 王笑民 陈宇晗 张佳慧

首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科，北京 100010

芳香化酶抑制剂是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的一线用药，可降低乳腺癌的复发和死亡风险[1]。然而其带来的骨质疏松、骨痛等不良反应严重影响患者的生活质量和服药依从性[2-3]。临床研究显示，中药能够改善芳香化酶抑制剂相关骨质疏松和骨痛[4-6]。本研究基于医院信息系统（hospital information system，HIS）诊疗数据，筛选首都医科大学附属北京中医医院（以下简称“我院”）肿瘤科门诊乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨质疏松患者，探讨真实世界中该疾病的诊治思路，分析中医证候特征、中药配伍及用药规律，为临床用药提供理论依据和数据基础。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究处方来源于2019 年1 月至2021 年10 月我院肿瘤科门诊治疗的乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨质疏松患者的诊疗信息。

1.2 诊断标准

1.2.1 乳腺癌诊断 经组织病理学检查确诊为乳腺癌。

1.2.2 骨质疏松诊断 参照WHO 推荐的骨质疏松诊断标准[7]。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准①西医诊断包括乳腺恶性肿瘤、骨质疏松；②服用芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗；③病史、方药信息记录完整。

1.3.2 排除标准①男性；②伴有骨折、骨转移。

1.4 数据获得及规范化处理

通过我院科研平台导出数据，提取服用芳香化酶抑制剂的乳腺癌患者就诊信息，每位患者纳入1 个诊次信息。由2 名质控人员进行数据核对，确保信息准确、完整。根据《中华人民共和国药典》（2020 年版）[8]规范中药名称，如将“滑石块”规范为“滑石”，“龙胆草”规范为“龙胆”等。

1.5 数据处理

采用Excel 软件对处方中药的四气、五味、功效及归经进行分析，患者年龄等数据采用SPSS 26.0 进行分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，通过SPSS Modeler 18.0 软件中Apriori 算法及系统聚类（采用组间连接的聚类方法，区间采用Pearson 相关性）进行中药关联规则及用药规律分析。

2 结果

2.1 一般资料

共筛选出616 例乳腺癌服用芳香化酶抑制剂患者1 035 次就诊信息，最终纳入符合条件的184 例患者共184 次诊疗记录。患者年龄45～83 岁，平均（63.2±8.0）岁。根据HIS 提取的中医辨证分型，最常见的为正虚毒结证、肝郁脾虚证、痰瘀互结证、气虚血瘀证和气滞血瘀证。

2.2 中药用药分析

2.2.1 中药使用总体情况 全部处方共涉及中药298 味，使用频次＞50 的中药如表1 所示。使用频次和使用频率前5 位药物分别为茯苓、柴胡、白花蛇舌草、白术和甘草。

表1 中药药物频次分析（频次＞50）

2.2.2 中药性味归经 中药四气以温性、平性药物为主；五味以甘、苦、辛味药物多见。药物归经以肝经为主，其次分别是肺、脾、胃、心经，以三焦、心包经药物少见。见图1。

图1 中药治疗芳香化酶抑制剂相关骨质疏松的性味归经统计图

2.2.3 中药功效统计分析 处方中的298 味中药总使用频次为3 437 次，对功效进行分类，结果显示使用频率较高的有活血化瘀、补气、清热解毒药等。见表2。

表2 中药功效统计分析

2.2.4 中药关联规则 对处方中药进行关联规则分析，使用频率≥15 的药物构建复杂网络关系图（图2）。以前、后项支持度≥10%，置信度≥90%，共得到22 个药物组合，其中置信度最高的药物组合为柴胡-郁金，支持度最高的药物组合为白术-白花蛇舌草-茯苓。见表3。

表3 中药治疗芳香化酶抑制剂相关骨质疏松药物关联规则

图2 中药治疗芳香化酶抑制剂相关骨质疏松的关联规则示意图

2.3 中药聚类分析

对频次≥30 的27 味中药进行聚类分析，结合临床应用，聚为4 类。第一类：茯苓、白术、牡丹皮、夏枯草、牡蛎、白花蛇舌草、半枝莲；第二类：酸枣仁、茯神；第三类：赤芍、牛膝、郁金、延胡索、香附、甘草、白芍、柴胡、当归、川芎、土茯苓；第四类：黄芪、党参、半夏、陈皮、山慈菇、砂仁、黄芩。见图3。

图3 中药治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨质疏松的药物聚类分析

3 讨论

骨质疏松是乳腺癌服用芳香化酶抑制剂患者最常见的不良反应之一。有文献报道，接受芳香化酶抑制剂治疗5 年的乳腺癌患者骨质疏松的发生率远高于绝经后健康女性[9]。本病多归属祖国医学中“骨痹”“骨痿”的范畴，肝郁肾虚血瘀为本病的主要病机[10]。

本研究统计184 例乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨质疏松患者就诊信息，最常见的证候为正虚毒结证。《黄帝内经》曰：“正气存内，邪不可干。”体内正气的盛衰与疾病的发生发展关系密切。正气亏虚则行血无力，气血凝滞不畅，筋骨失于濡养。又因绝经后女性特殊的生理特点，肾亏肝郁，气滞血瘀，以上因素相互影响，精血不能互化，骨髓失养，日久终致骨质疏松。

对处方中药的四气、五味进行统计分析发现，用药以甘、苦、辛为多，辛味发散，能行气祛瘀；甘味药有和中缓急之效，缓急以止痛，补中以助津液生，使辛味发散有源，祛瘀而不伤正；苦味能泻、能燥，主入肝经，多见于祛风湿、活血化瘀药。中药归经以归肝、脾经药物多见，肝气调达，脾气健运，经脉流行，四肢筋脉肌肉得以濡养。治疗本病的药物以平性、温性药物为主，寒药次之。结合患者的临床表现辨证分，温寒并用符合本病的病机特点。

从药物功效来看，活血化瘀药、补气药、清热解毒药使用较多。活血化瘀药中以川芎、郁金、延胡索等活血行气止痛类药物多见，研究证实，川芎乙醇提取物能有效减轻去卵巢大鼠骨丢失状态[11]，郁金、延胡索能明显减轻大鼠神经病理性疼痛[12]。行气活血止痛药应用一方面考虑气行则血行，脉道通畅，筋骨得养；另一方面，乳腺癌患者多肝郁证候，行气疏肝解郁又兼顾乳腺癌或合并抑郁、焦虑状态的治疗[13]。其次，本研究中补气药多用白术、党参等健脾益气药，脾主身之肌肉，脾气健运，推动血液运行，水谷精微得以输布全身以濡养四肢百骸。此外，本病患者就诊需求除改善骨质疏松外，抗肿瘤治疗也是主要目标，清热解毒药在各类抗肿瘤中药中作用最强[14]，其中白花蛇舌草、半枝莲为我院肿瘤科抗肿瘤经验药对，临床使用剂量30～300 g 不等。本课题组既往研究显示，大剂量白花蛇舌草和半枝莲能够抑制4T1、MDA-MB-231 和MCF-7 乳腺癌细胞的增殖和迁移，并在裸鼠体内抑制肿瘤生长[15]。

通过高频用药分析，使用频率较高药物有茯苓、柴胡、白术、甘草、白花蛇舌草，前四味药取疏肝理气之意，肝气得疏则气血运行通畅；白花蛇舌草清热解毒，临床应用中配伍使用兼顾乳腺癌治疗。通过关联规则，置信度最高的药物组合为柴胡-郁金，柴胡同时为高频用药，两药配伍调肝疏肝、活血止痛。研究发现，以柴胡、郁金等为主要组成的中药复方能够有效减轻骨质疏松患者的疼痛，改善高龄原发性骨质疏松症[16]，另外柴胡提取物柴胡皂苷也被证明有抗肿瘤作用[17]。支持度最高的药物组合白术-白花蛇舌草-茯苓，此三味药均为高频用药，其中茯苓、白术又为四君子汤中两味主药，苓术相配，益脾气以助运化，推动水谷精微濡养全身，使筋骨隆盛。配伍白花蛇舌草兼顾清解癌毒。现代药理学研究表明，茯苓多糖通过抑制活化T-细胞核因子1 活性及胞外信号调节激酶/信号转导及转录活化因子3 磷酸化减少破骨细胞的生成，改善骨丢失[18-19]。绝经后乳腺癌患者内分泌治疗期间，除骨质疏松外，常同时合并失眠、焦虑等[20]，茯苓又有宁心安神之功，白术、白芍有止汗功能，白芍还具有镇静催眠功效[21]。通过聚类分析得到的核心组方反映了临床治疗本病的常用治法，如柴胡、川芎、白芍、香附等为柴胡疏肝散药物组合，功能疏肝理气，新方中配伍牛膝、延胡索等又有补肝肾、祛瘀通经之效，用于治疗肾虚、肝郁、瘀阻的骨量减少。临床研究中，补肾方药在改善骨密度、减轻骨痛等方面效果优于单纯西药治疗[22-25]，然本研究发现处方用药时并未大量使用补肾药物，如补骨脂、淫羊藿等补肾强筋骨药物的总使用频率不足3%，可能与临床医师在乳腺癌长期治疗中谨慎使用补肾药物有关。文献报道，补骨脂、熟地黄等具有植物雌激素样作用使幼鼠子宫增重[26-27]，淫羊藿、女贞子及其配伍升高大鼠血清雌二醇含量[28]，补肾方药归经与雌激素受体又有相关性[29-30]，这可能是临床实际中使用补肾类中药及归肾经药物比例不高的原因。

本研究基于HIS 的诊疗信息，分析乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨质疏松患者处方用药规律。中医药治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨质疏松以调肝理气、化瘀通络止痛为主要治法，辅以益气解毒。但本研究病例来源单一，纳入数量较少，个体病例纵向数据不完整未能观察到药物治疗后患者的临床转归，因此本研究仍存在一定的局限性。后期需增加病历数量、进行多中心的临床研究观察中药治疗效果，并开展基础探索研究。