反复流产患者病因及胚胎染色体分析

陈瑞婷

福建省宁德市蕉城区医院 352100

复发性流产(Recurrent miscarriage，RM)首次定义是连续≥3次停经24周前出现的自然流产，但不包括异位妊娠、葡萄胎与生化妊娠后造成的流产；而在后续又将RM定义为连续≥2次的自然流产[1-2]。国外文献报道，自然流产2次与≥3次RM的患者致病原因并无明显差异，但此研究忽略了流产胚胎染色体异常的影响[3]。研究报道，RM患者胚胎染色体异常占比达到40%以上，是初期流产诱发因素中的主要因素之一[4]。所以近年来关于妊娠早期自然流产2次与≥3次病因构成及胚胎染色体异常是否有差异研究报道较少。因此本文重点分析反复流产产妇病因构成及胚胎染色体异常情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2018年9月我院收治妊娠早期反复流产218例患者进行胚胎染色体检查。纳入标准：(1)经盆腔超声或病理检查确诊为连续≥2次的12周及以内的自然流产；(2)既往进行过胚胎染色体检查；(3)有RM常规病因检查结果；(4)年龄22～35岁。排除标准：(1)计划妊娠后经手术或药物流产、生物妊娠、异位妊娠、滋养细胞疾病；(2)临床资料不全；(3)RM常规病因检查结果不全。其中自然流产2次116例，自然流产≥3次102例；体质指数为19.5～25.05，夫妻双方染色体异常33例(相互异位21例，罗氏异位6例，臂间倒位除外9号染色体6例)；子宫完全或不完全纵隔11例、单角或双角子宫4例、宫腔粘连46例、子宫黏膜下肌瘤10例、内分泌异常85例、高催乳素血症27例、甲状腺功能减退27例、多囊卵巢综合征39例、血糖控制不佳7例、肥胖9例、抗磷脂抗体综合征24例、流产胚胎染色体异常107例，病因不明25例。

1.2 方法 收集所有入选患者病因构成与胚胎染色体异常：(1)构成病因：包括年龄、体质指数；夫妻双方染色体异常(涉及相互易位、罗氏异位、臂间倒位，但不包括9号染色体)；子宫异常(涉及子宫完全或不完全纵隔、单角或双角子宫、子宫黏膜下肌瘤、宫腔粘连)；内分泌异常、高催乳素血症、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征、血糖控制不佳(糖化血糖蛋白>8%)、肥胖(体质指数≥20)；抗磷脂抗体综合征。(2)流产胚胎染色体异常：流产的胚胎组织采用传统G显带核型分析，出现最少1次染色体核型异常的早期RM患者，异常的染色体核型主要涵盖非整倍体、多倍体与其他(如大片段重复或缺失、微重复或缺失、杂合性缺失等)。若患者有≥2次的流产胚胎染色体结果，当中有≥1次异常视为流产胚胎染色体异常；若患者出现2种及2种以上的发病原因，则进行相对应的病因分析。

2 结果

2.1 两组早期RM患者病因构成比较 自然流产≥3次患者宫腔粘连高于自然流产2次(P<0.05)；而两者在其他病因上差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 自然流产2次与≥3次早期RM患者病因构成比较[n(%)]

2.2 流产胚胎的异常染色体核型及其发生率 107例次异常胚胎核型中，非整个倍体86例次、多倍体6例次、其他15例次。在22条常染色体与X、Y性染色体中，>10%(常出现)的非整倍体的染色体为16三体(19.63%)、X单体(16.82%)与22单体(11.21%)。见表2。

表2 107例流产胚胎的异常染色体核型及其发生率

3 讨论

临床既往研究中，把自然流产3次作为进行反复流产筛查的起点，以自然流产2次与自然流产≥3次间患者由于病因构成显著作为依据[5-6]。Parveen S等[7]研究指出，国外群体中自然流产2次与≥3次的反复流产患者病因构成未见明显差异，该结果使得筛查反复流产的起点定为了连续2次自然流产，但由于该研究中尚未纳入胚胎染色体异常因素，故尚不能完全定论连续2次自然流产作为起点。本文为进一步明确构成病因故纳入了流产胚胎染色体异常，除宫腔粘连外，自然流产2次与≥3次的早期反复流产产妇其他相关病因并未见显著差异，进一步说明自然流产2次是国内女性RM病因筛查的起点；而自然流产≥3次的早期反复流产患者出现高占比的宫腔粘连可能是由于随着流产次数的增加导致子宫内膜侵损使粘连发生概率增加。

研究报道，偶发性流产诱发的关键因素为流产胚胎染色体异常，但反复流产影响因素较多，包括夫妻染色体异常、年龄、子宫异常、内分泌或代谢异常、抗磷脂抗体综合征、同种免疫紊乱、血栓形成倾向、男方精子DNA碎片率较高等[8-10]。但大量研究发现，将反复流产的常规病因排除后，剩余反复流产患者中仍占50%的患者发生疾病的诱因不明确。既往研究报道对比了反复流产患者包括流产胚胎染色体与未包括时病因构成，结果表明纳入流产胚胎染色体异常所占比超过42.2%，而病因仍然不明确的仅占25%左右[11-12]。而本文结果中，流产胚胎染色体异常比例超过50%提示流产胚胎染色体异常同样为自然流产2次早期反复流产患者最大病因，同时纳入该因素可有效减少病因不明反复流产产妇的数量。故临床中对自然流产2次的早期反复流产患者采取流产胚胎染色体检查至关重要[13-14]。基于此与自然流产≥3次，将自然流产2次作为筛查反复流产病因构成的起点更加合理，同时在病因构成筛查阶段应纳入流产胚胎染色体检测该项目，诊断起点由连续自然流产3次发展为2次可利于临床中及早确定反复流产病因及早展开有效临床干预，同时针对流产胚胎染色体异常的反复流产患者可采取胚胎植入前诊断来控制后续妊娠的自然流产发生率。

综上所述，流产胚胎染色体异常是常见的RM常规病因，自然流产2次与≥3次患者病因构成差异性不大，故应及早将自然流产2次作为RM常规病因检查与流产胚胎染色体异常检查的指征。但由于本研究数据样本较小且属于单一中心，无法完全反映出一般性早期反复流产的所有现状，故仍待未来进一步深入探讨。