肾脏在葡萄糖代谢调节中的作用研究进展

杨普程, 张雪, 夏春波

（桂林医学院, 广西 桂林 541004）

0 引言

肾脏是维持血糖稳定的重要调节器官, 它不仅能将原尿中的葡萄糖重吸收入血, 还能通过糖异生作用生成葡萄糖。据估计, 在肾葡萄糖重吸收后, 全身的葡萄糖中有20%～25%是由肾脏释放的, 这使得肾脏大约贡献了全身糖异生的40%[1]。此外, 交感神经系统激活在肾糖代谢相关疾病中起重要作用, 但抑制交感神经过度兴奋是否有助于治疗和/或减轻其相关疾病仍有待确定。本文就生理状态下肾脏对血糖的调节, 肾交感神经在糖尿病状态下肾脏对血糖调节的作用及机制进行综述。

1 肾脏在糖异生中的作用

糖异生是从非碳水化合物前体从头合成葡萄糖的过程, 与肝脏相比, 肾糖异生仅限于哺乳动物肾脏的近曲小管和近端直管, 在饥饿, 代谢性酸中毒, 糖皮质 激素治疗, 生长激素激素和儿茶酚胺等刺激下, 肾脏的糖异生能力将显著增加。过去80多年动物和体外研究的大量证据表明, 哺乳动物肾脏在不同条件刺激下利用和释放葡萄糖, 而人类肾脏葡萄糖代谢研究始于20世纪50年代后期, 着重测量肾动脉和肾静脉葡萄糖浓度之间的差异, 即肾脏利用和产生葡萄糖之间的差异。葡萄糖的利用主要发生在肾髓质中, 肾髓质中的细胞具有明显的葡萄糖磷酸化和糖酵解酶活性, 处于生理性低氧状态, 因此通过糖酵解利用葡萄糖供能, 却不能将游离葡萄糖释放到循环中。肾皮质细胞具有糖异生酶, 包括葡萄糖-6-磷酸酶, 通过糖异生产生葡萄糖, 并释放葡萄糖进入循环, 由于较低浓度的糖原合成, 靠脂肪酸氧化供能。在饥饿或低血糖状态下, 肝糖原存储耗尽, 糖异生为维持大脑和专性葡萄糖消耗器官供能发挥重要作用, 尤其肾脏葡萄糖释放明显增加[2-4]。在代谢性酸中毒时, 刺激调节肾脏糖异生增加, 促进谷氨酰胺脱氨成谷氨酸, NH3分泌入肾小管腔与原尿中的H+结合成NH4+排出, 以降低原始尿液中的H+浓度, 预防酸中毒起主要作用[5]。实验证明糖皮质激素治疗, 生长激素激素和儿茶酚胺会影响肾脏葡萄糖的释放[6-7]。Teng和Landau 研究证实皮质醇治疗大鼠的肾皮质切片增加了肾脏葡萄糖释放和糖异生[8-9]。Stumvoll 等人的研究中证实肾上腺素使肾谷氨酰胺糖异生增加两倍以上, 以及其他前体的糖异生, 以持续的方式增加肾脏葡萄糖的释放, 主要通过游离脂肪酸介导的[10]。餐后交感神经系统活动的增加和糖异生前体（例如乳酸和氨基酸）可用性的增加[11]。这些研究提供的证据表明肾脏在生理和病理条件下对葡萄糖代谢反调节中发挥重要作用。

2 肾脏在葡萄糖的滤过和重吸收作用

生理状态下, 每日肾小球滤过约180g葡萄糖, 随后在近曲小管几乎完全被重吸收, 因此尿液中葡萄糖监测应为阴性。当血浆葡萄糖浓度达到近10.0mmol/L时, 将超过肾糖阈值, 导致尿液中可检测到葡萄糖。肾脏的葡萄糖重吸收过程在近曲小管S1至S3段完成, 该过程分为3步：（1）由位于肾小管细胞基底外侧膜的钠-钾-三磷酸腺苷（ATP）泵将钠离子泵出细胞, 进入间质液, 从而在餐后状态, 虽然整体内源性葡萄糖释放显着减少, 实际上肾糖异生增加约两倍, 它可能涉及降低细胞中的钠离子浓度, 形成约-70mV的电化学梯度；（2）肾近曲小管中的葡萄糖通过钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）继发性逆浓度梯度主动转运至肾小管细胞；（3）葡萄糖转运蛋白（GLUT）与葡萄糖结合后改变构象, 然后葡萄糖通过易化扩散从小管细胞回到体循环。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（ SGLT2）最初被Kanai等人描述为肾低亲和力大容量钠-葡萄糖协同转运蛋白2[12,13]。SGLT2 在近体管的早期段的腹膜中表达, 这种膜在生理上可重新吸收肾脏中90%以上的过滤葡萄糖, 并有助于血糖控制。因此, SGLT2作为血糖调节因子、肾血糖化病因和糖尿病治疗靶点而备受关注[14]。SGLT2再吸收过滤葡萄糖在肾脏中, 其抑制剂代表一种新的口服药物用于2型糖尿病, 其作用是增加葡萄糖和尿液中的钠排泄, 从而降低血糖水平。然而, 临床试验显示, 使用SGLT2抑制剂可以降低高达40%的肾脏疾病进展, 肾衰竭的风险降低45%[15-17]。改善肾的结果是否通过简单的药理作用, 如抗高血压作用, 和/或体重减轻来实现, 还有待确定。

肾脏重吸收是控制血糖的重要因素。其中SGLTs包括钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）等。SGLT1常在消化道、心脏和肾脏中表达, 具有低容量和高亲和力的特点；SGLT2主要在肾脏中表达, 具有高容量和低亲和力的特点[18]。目前普遍认为, 位于近曲小管S1段内层上皮细胞的SGLT2贡献了肾脏的葡萄糖重吸收90%功能, 剩余的10%则由位于近曲小管S3段的SGLT1所调控。糖尿病患者选择性的抑制SGLT2能明显的促进肾脏重吸收的功能, 减少肾对原尿中葡萄糖的重吸收, 从而降低血糖[19]。SGLT2蛋白抑制剂除了能调控肾脏重吸收外, 还能降低最大葡萄糖重吸收能力和葡萄糖溢出的门槛。此外, 也有报道表明SGLT2蛋白抑制剂对心血管具有保护作用[20]。去肾交感神经可降低SGLT2的表达和活性, 从而介导改善与慢性心力衰竭相关的水钠潴留[21]。GLUTs家族在哺乳动物中有14个成员组成, 包括GLUT1～GLUT14[22]。其中GLUT1和GLUT2在肾脏葡萄糖重吸收起主要作用。GLUT2在肾脏近端小管S1段上皮细胞基底外侧膜中具有丰富的表达, 负责SGLT2重吸收的葡萄糖通过易化扩散释放入血液。由于其对葡萄糖的低亲和力, GLUT2也可能是葡萄糖传感器[23]。GLUT1广泛表达于各种组织, 对葡萄糖具有高亲和力, 其在近端小管S3段负责将SGLT1重吸收的葡萄糖释放到血液中[24]。

3 交感神经对肾糖代谢的作用

3.1 交感神经兴奋对肾糖代谢的作用

交感神经兴奋增强时, 常伴有肾上腺髓质分泌增加。肾上腺髓质直接接受交感神经节前纤维支配, 其末梢释放乙酰胆碱递质。肾上腺髓质细胞的受体为N型胆碱能受体, 分泌肾上腺素和去甲肾上腺素, 同时激素的增加也会增加交感神经兴奋。肾交感神经对肾功能的影响主要通过（1）影响肾血管平滑肌α受体, 调控肾血管收缩/舒张, 从而调控进入肾的血流量；（2）影响肾血管平滑肌的β受体, 影响肾素分泌, 调控循环系统中的血管紧张素Ⅱ和醛固酮的浓度；（3）直接影响近曲小管和髓袢, 最终影响Na+、Cl-和水等物质的重吸收[25]。在糖尿病和高血压疾病中, 交感神经的兴奋性明显提高, 这就提示我们交感神经与糖尿病的发生和发展息息相关。交感神经兴奋在代谢综合征及其相关疾病的病因和并发症中起着重要作用。代谢综合征及其相关疾病患者临床中表现出持续交感神经兴奋状态, 例如血、尿中去甲肾上腺素水平升高及肌肉交感神经活动增加[26]。肾交感神经激活引起去甲肾上腺素释放, 促进肾素分泌, 钠吸收, 增加肾血管阻力, 最近有一些报道交感神经系统与SGLT2和/或GLUT2可能相互作用, 表明去甲肾上腺素在体外上调SGLT2和/或GLUT2的表达。通过抑制交感神经兴奋治疗糖尿病可能是一种有效的治疗思路。

3.2 去肾交感神对肾糖代谢的作用

在近几年, 临床医生和研究人员对使用经导管射频消融去肾神经术（RDN）作为一种新的治疗顽固性高血压的方法产生了极高兴趣[27]。在一些RDN研究中, 除了更好的控制血压外, 还可降低肾脏及全身交感神经活动[28]。从而降低血浆和肾组织中去甲肾上腺素水平, 改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性及肾内的血流量,增加外周骨骼肌对葡萄糖的摄取, 以改善整体血糖控制。此外, Elliot R和Matthews V等研究了SGLT2抑制剂对交感神经（SNS）活性的影响, 在小鼠实验中表明：（1）通过增加去甲肾上腺素释放来激活SNS, 可上调肾近曲小管SGLT2的表达；（2）用SGLT2抑制剂（达格列净）治疗减少了肾脏和心脏中的交感神经支配；（3）表明SGLT2表达受去甲肾上腺素调节, SGLT2抑制与交感神经抑制有关[29,30]。因此, RDN还可下调肾组织中SGLT2的过度表达, 从而降低肾葡萄糖重吸收, 尿糖增多, 进而改善高血糖[28]。但Chhabra, K. H.实验表明, RDN改善高血糖的原因是由于肾近曲小管GLUT2表达水平的降低, 没有观察到SGLT2水平的任何变化[31]。

4 展望

肾脏是人体最重要的代谢器官, 在调节水钠电解质平衡同时维持血糖稳定方面起着非常重要的作用。此项研究主要想通过肾脏对血糖方面的调节机制, 逐步地去了解糖尿病和治疗糖尿病。RDN可降低去甲肾上腺素水平, 同时改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。但还存在争议, 如RDN可抑制肾组织中SGLT2和/或GLUT2的过表达, 增加尿糖, 从而降低糖尿病患者血糖等机制还不明确。此研究还缺乏对照组、样本量小等问题。所以成为治疗糖尿病的新方法还需进一步大量研究。