1990-2019年中国0～14岁儿童白血病疾病负担分析

雷 蕾，陆翘楚，2，杜一骏，冯园惠，李永丰，饶 璐，康 敏

(1.广东省医学学术交流中心，广东 广州 510180；2.广东省卫济医学发展基金会，广东 广州 510623；3.广东省疾病预防控制中心传染病预防控制所，广东 广州 511430)

白血病是造血组织中某一血细胞系统过度增生，浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现的恶性肿瘤[1]，是影响儿童健康的最主要恶性肿瘤，发病率逐年上升[2-4]。急性白血病在儿童白血病中占90%～95%，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)约占儿童白血病总数的75%[1，5]，男性患儿多于女性患儿，发病年龄集中在2～5岁[6，7]。急性髓系白血病(AML)年轻化趋势明显，儿童患者约占20%[8]。白血病在全球儿童癌症伤残调整寿命年(DALY)负担中占比最高(34.1%)[9]，也是造成我国儿童癌症疾病负担的主要原因[10]。本文对我国儿童白血病疾病负担变化趋势及其现状进行分析，以期对合理分配医疗资源和白血病防控规划提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本文使用数据来源于IHME(Institute for Health Metrics and Evaluation)官网(http：//www.healthdata. org)公布的全球疾病负担研究(GBD)2019数据库，数据库综合评估了全球204个国家和地区369种疾病的疾病负担，提取1990-2019年中国0～14岁儿童白血病疾病负担指标。国内的研究数据主要来源于国家人口普查、人口调查、疾病监测点系统和死因登记报告信息系统[11]。

1.2 疾病负担指标

在GBD 2019数据库中提取1990-2019年中国0～14岁儿童白血病、ALL和AML患者的数据，统计维度包括年份、性别、年龄、急性白血病的分型。采用死亡例数、死亡率描述死亡水平，采用伤残调整寿命年(DALY)/DALY率、损失寿命年(YLL)/YLL率和伤残损失寿命年(YLD)/YLD率，综合评估我国0～14岁儿童白血病的疾病负担。其中，DALY、YLL和YLD三者之间的关系为DALY=YLL+YLD。率的计算是以死亡人数或损失寿命年数除以经GBD 2019标准化后的标准人口数。采用年度变化百分比(Annual Change Percentage，APC)及其95%置信区间分析率的时间变化趋势[12]。

1.3 统计学分析

采用Excel 2016整理数据和制作表格。通过表格对比分析中国0～14岁儿童白血病各项疾病负担指标。对1990年和2019年儿童白血病疾病负担的基本情况进行统计描述。以5年时间为间隔，分析1990-2019年儿童白血病疾病负担变化情况，分性别、年龄组进行比较。为进一步了解不同分型白血病患儿疾病负担差异，本研究分析了儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)疾病负担变化情况。采用Join Point回归分析，使用线性模型计算APC，基于t分布对APC进行假设检验，检验水准α=0.05[13]。

2 结果

2.1 2019年中国0～14岁儿童白血病疾病负担现状

2019年，中国0～14岁儿童因白血病死亡的人数达0.481万。因儿童白血病造成的DALY、YLD和YLL分别为41.505万人年、1.709万人年、39.796万人年，YLL占DALY的95.88%。DALY率、YLD率和YLL率分别为184.65/10万、7.60/10万、177.04/10万，见表1。

表1 1990年及2019年中国儿童白血病疾病负担

在ALL中，0～14岁儿童因白血病死亡的人数达0.203万。DALY、YLD和YLL分别为17.268万人年、0.530万人年、16.738万人年，YLL占DALY的96.93%。DALY率、YLD率和YLL率分别为76.82/10万、2.36/10万、74.46/10万。在AML中，0～14岁儿童因白血病死亡的人数达0.060万。DALY、YLD和YLL分别为4.969万人年、0.030万人年、4.939万人年，YLL占DALY的99.40%。DALY率、YLD率和YLL率分别为22.11/10万、0.13/10万、21.97/10万。

患儿死亡数、DALY和DALY率均呈男性高于女性。男性患儿YLL占DALY的比例为96.14%，略高于女性(95.49%)。低年龄组患儿疾病负担更高，0～4岁患儿中死亡人数占14岁及以下患儿死亡人数的46.15%，且该年龄组的DALY率、YLD率、YLL率分别为247.93/10万、11.18/10万、236.75/10万，均高于其他年龄组患儿。随着年龄增加，YLL占DALY的比例逐渐上升，其中最低为0～4岁年龄组(95.49%)，最高为10-14岁年龄组(96.87%)。

2.2 1990-2019中国0～14岁儿童白血病疾病负担变化情况

2.2.1 死亡水平的变化

1990-2019年，我国0～14岁儿童白血病死亡人数从2.228万人降低到0.481万人，降幅78.41%，死亡率由6.9/10万降低至2.14/10万(APC=-4.2，P<0.05)；男性患儿的降幅(75.83%)略低于女性患儿(81.50%)；各年龄段患儿死亡数变化趋势不同，0～4岁患儿死亡数呈下降趋势，5～9岁患儿和10～14岁患儿死亡数均呈先升后降趋势，0～4岁儿童(APC=-5.4，P<0.05)、5～9岁儿童(APC=-3.0，P<0.05)、10～14岁儿童(APC=-3.0，P<0.05)的死亡率均呈下降趋势。见表2。

表2 1990-2019年中国儿童白血病死亡水平变化情况 单位：死亡例数/万人[死亡率/(1/10万)]

2.2.2 DALY的变化

1990-2019年我国0～14岁儿童白血病DALY逐渐下降，降幅78.43%。其中，男性患儿DALY高于女性患儿，0～4岁患儿DALY高于其他年龄组；女性患儿白血病DALY率(APC=-4.7，P<0.05)和0～4岁儿童白血病DALY率(APC=-5.4，P<0.05)下降趋势明显；5～9岁和10～14岁儿童白血病DALY率呈波动下降。见表3。

表3 1990-2019年中国儿童白血病DALY变化情况 单位：DALY/万人年[DALY率(1/10万)]

2.2.3 YLD的变化

1990-2019年我国0～14岁儿童白血病YLD呈下降趋势，降幅64.53%，YLD率也呈下降趋势(APC=-2.6，P<0.05)。各性别和各年龄组白血病YLD呈波动下降。2005年后，女性患儿白血病YLD下降幅度大于男性患儿，女性患儿白血病YLD率(APC=-3.0，P<0.05)下降明显。0～4岁儿童白血病YLD在1990-2005年下降趋势明显，2005-2019年下降趋势减缓，5～9岁和10～14岁儿童白血病YLD呈现先升后降趋势；0～4岁儿童白血病的YLD率(APC=-3.5，P<0.05)下降趋势明显，5～9岁和10～14岁儿童白血病YLD率呈波动下降。见表4。

表4 1990-2019年中国儿童白血病YLD变化情况 单位：YLD/万人年[YLD率(1/10万)]

2.2.4 YLL的变化

1990-2019年我国0～14岁儿童白血病YLL呈下降趋势，降幅78.78%，YLL率从580.83/10万降至177.04/10万(APC=-4.3，P<0.05)。男性患儿YLL在各年份均高于女性患儿，男性患儿(APC=-3.9，P<0.05)、女性患儿(APC=-4.8，P<0.05)YLL率均明显下降。0～4岁患儿YLL在各年份均高于其他年龄组儿童，5～9岁和10～14岁患儿YLL呈现先升后降趋势；0～4岁儿童白血病YLL率明显下降(APC=-5.4，P<0.05)，5～9岁和10～14岁儿童白血病YLD率呈波动下降。见表5。

表5 1990-2019年中国儿童白血病YLL率变化情况 单位：YLL/万人年[YLL率(1/10万)]

2.2.5 ALL和AML疾病负担的变化

1990-2019年我国0～14岁儿童ALL死亡数、DALY、YLL在各年份均高于AML。其中，ALL的死亡率、DALY率、YLL率呈波动下降趋势，但无统计学意义。AML死亡率、DALY率、YLL率波动下降(APC=-1.0，P<0.05)。见表6。

表6 1990-2019年中国儿童ALL、AML型白血病疾病负担变化情况 单位：1/10万

1990-2019年ALL的YLD呈先降后升趋势，2005年为历年最低。因此在使用Join Point回归分析且仅考虑线性关系时ALL的YLD变化趋势不具统计学意义。但是在考虑1个Join Point后，该点出现在2005年，即ALL的YLD在1990-2005年呈下降趋势，在2005-2019年呈上升状态，YLD率呈先降后升趋势(APC=5.8，P<0.05)。AML中YLD率呈波动下降趋势(APC=-0.5，P<0.05)。

3 讨论

本研究结果表明，1990-2019年我国0～14岁儿童白血病死亡率、DALY率和YLL率降幅明显，YLD率呈缓慢下降趋势，儿童白血病疾病负担整体有所减轻，体现出我国儿童白血病防控工作取得一定成效，与国内外学者研究结果大致相同[4，14]。然而，我国儿童白血病疾病负担依然较高，并呈男性高于女性、低龄组高于高龄组、ALL型高于AML型的特点。

3.1 加强诊疗技术与完善保障制度联动，儿童白血病疾病负担显著减轻

1990-2019年我国儿童白血病整体疾病负担不断下降体现了有关政策实施的效果。近30年来，我国儿童白血病政策措施不断完善，尤其是2009年新医改以来，国家高度重视儿童医疗卫生服务发展和儿童白血病等重大疾病医疗服务及保障工作，通过支持儿童专科医院(含综合医院儿科)建设，积极改善地方儿童医疗卫生服务条件，有效提高儿科诊疗能力和水平。同时，通过进一步明确国家儿童医学中心、省级、地市级定点医院职责分工，强化了儿童白血病分级诊疗制度和分级指导帮扶体系。通过专科共建、业务指导、远程医疗以及“患儿不动、专家动”等管理方式，提高了白血病患儿就近获得优质医疗服务的可及性。2018年各省建立儿童白血病诊疗服务网络、提高医疗服务规范化水平、加强医疗质量管理并完善儿童白血病药品供应和医疗保障制度[14]，组建国家卫生健康委儿童白血病专家委员会，建立全部定点医院的“中国儿童白血病诊疗登记管理系统”，对儿童白血病进行有效的单病种管理，将救治患儿纳入全程跟踪管理，保证医疗质量。

不断完善的政策措施促进了我国儿童白血病诊治防控能力的不断提升。1999年，我国开始对儿童ALL危险度分型和规范治疗；2008年，我国建立首个儿童白血病多中心研究协作组，实施统一的CCLG-ALL2008方案；2016年，全国颁布首个儿童急性早幼粒细胞白血病多中心研究-CCLG-APL2016方案；2018年，在国家层面制定了儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范和儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范。完善的政策措施背景下我国儿童白血病诊治工作不断规范，整体诊疗能力得到提升[14]。

同时，我国医保覆盖工作的不断完善为儿童白血病等特殊人群、疾病提供了坚实保障。有实证研究表明，社会保障力度提升显著减轻了白血病患儿家庭负担、降低了治疗放弃率[15，16]。通过将符合条件的贫困白血病患儿及家庭纳入基本医保和大病保险范围、提高大病保险筹资水平、实施大病保险精准支付、降低起付线、提高报销比例和最高支付限额等医保政策为儿童白血病患者提供了坚实的社会保障。

3.2 重视三早预防并关注康复状况，持续加强儿童白血病防控工作

尽管我国儿童白血病疾病负担呈不断下降趋势，儿童白血病的防控仍然是我国儿童肿瘤防控的重要问题。一方面，白血病疾病负担目前仍然是儿童肿瘤最主要的疾病负担[9，10]，且中国白血病疾病负担仍高于全球平均水平[17]；另一方面，儿童白血病的发病率和患病率仍呈上升趋势[4，14]。急性白血病作为儿童白血病最常见的疾病类型，其两种分型急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)发病率均有上升[5，18]。因此，亟需进一步分析我国儿童白血病疾病负担人群差异及其组成情况，以期加强针对性的防控工作，有效降低儿童白血病疾病负担。

值得注意的是，急性淋巴细胞白血病YLD率呈上升趋势，提示还需要对不同分型白血病进行重点防控。儿童急性淋巴细胞白血病10年无病生存率已高达80%，发达国家5年生存率已经接近甚至超过90%[19]。越来越多患急性淋巴细胞白血病的儿童经治疗后存活，结合患病儿童人数的增加，可能是0～14岁儿童急性淋巴细胞白血病YLD率不断上升的主要原因。改善儿童白血病结局需要早期诊断和有效治疗[18]。因此，关注男性、低龄儿童白血病患病情况，特别注意该年龄阶段对环境因素的敏感性和致病性，对进一步降低儿童白血病疾病负担有重要意义。

此外，本研究还深入分析了多个疾病负担指标，对儿童白血病疾病负担的组成进行了探讨。其中，伤残调整寿命年(DALY)是早期死亡率和治疗相关发病率的综合衡量指标，是评估儿童肿瘤人群疾病负担的重要指标。早期死亡导致了肿瘤DALY的损失寿命年(YLL)，而接受肿瘤治疗后存活下来的儿童往往在患有慢性残疾的情况下存活多年[9]。2019年，中国0～14岁儿童白血病YLL占DALY的95.88%，说明我国0～14岁儿童白血病中早死导致的健康寿命年的损失是DALY的主要组成部分，提示降低儿童白血病患者的死亡率是降低儿童白血病疾病负担的关键所在。

通过对儿童白血病患儿人群进行分层分析后发现，不同儿童白血病患病人群的疾病负担现状及其变化趋势不同。我国0～14岁儿童白血病疾病负担呈现男性高于女性的特点，这可能与男性患儿在白血病中有更高的发病率相关[1]。同时，0～4岁儿童白血病疾病负担显著高于其他年龄组儿童，这可能是由于该年龄段正处于急性白血病的易感窗口期。有研究表明，ALL和AML的高发年龄段为0～1岁和2～5岁，在此期间，环境暴露在诱导急性白血病的发展中起着重要作用[20]，提示需要对高疾病负担人群进行重点干预。

4 建议

综上，为进一步降低我国儿童白血病疾病负担，建议采取针对性措施加强儿童白血病防控力度。第一，持续加强高疾病负担分型儿童白血病诊治技术，有重点地减轻儿童白血病疾病负担。第二，临床诊疗中提高对低龄、男性、有危险因素暴露儿童白血病患病敏感度，实现早筛早诊。第三，关注白血病患儿康复状况，降低复发率，减少后遗症、并发症，提高患儿的生存质量。

本文采用了疾病负担研究领域极具代表性的数据库GBD 2019，通过分层分析深入研究了我国0～14岁儿童白血病疾病负担的变化趋势及其现状，为我国儿童白血病防控工作提供数据支持。然而，不可避免地本文也有一定的局限性。一方面，本研究在综合考虑了白血病在儿童中的实际发病及患病情况后，仅对0～14岁儿童最常见的急性白血病进行分型分析，未对该年龄阶段儿童所有白血病类型进行分类研究，将来应针对所有分型进行分层分析。另一方面，GBD 2019数据库是经分析真实数据后通过统计模型计算得出的估计数据结果，不是真实观测数据，估计结果可能与真实情况存在一定差距。