曲克芦丁注射剂临床不良反应分析及对策

2022-12-21秦华于德志

中国当代医药 2022年31期

秦华于德志

1.济南市食品药品检验检测中心，山东济南 250102；2.山东省青岛市食品药品检验研究院国家药品监督管理局海洋中药质量研究与评价重点实验室，山东青岛 266071

曲克芦丁，常用名维脑路通，又名维生素P4等，为芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，能抑制红细胞和血小板的凝聚，防止血栓形成，改善微循环，增加血氧量，促进新血管形成，促进建立侧支循环，同时保护血管内皮细胞，降低毛细血管通透性[1-2]，清除自由基抗细胞凋亡[3]。临床常用于抗凝和改善微循环，近年也用于治疗血管通透性增高所致水肿、骨关节炎等症[4-5]。因该药物疗效确切价格不高而应用广泛，制剂分口服和注射剂型，注射剂又分注射液和冻干注射剂，另有曲克芦丁脑蛋白水解物注射液常联合用于脑梗死[6]。检索近年文献见曲克芦丁注射剂的不良反应报道仍较多，有必要对文献中其不良反应做汇总，分析其产生原因，以规范临床用药。另本研究拟通过文献梳理，对该制剂的生产和质控等环节提出有目的性的改进建议，进而降低其不良反应的发生率。

1 资料与方法

1.1 来源及收集

以“注射用曲克芦丁”“曲克芦丁注射液”“曲克芦丁”“维脑路通”“注射”“不良反应”“副作用”等为主要关键词，在表1 中网站进行and 或or 组合检索，检索2015 年1 月至2021 年12 月的文献报告。纳入标准：①文献质量较高；②用药时间清晰。排除标准：①症状阐述不太清晰、没有叙述的文献；②相关重复发表的论文。对涉及文献报告中的曲克芦丁注射剂型的不良反应进行汇总分析。

以“曲克芦丁”“维脑路通”“注射”“配伍”“有关物质”“质量研究”“分析”“测定”“评价”“合成”“稳定性”“有关物质”“杂质”“大分子”“内毒素”等作为关键词，检索2015 年1 月至2021 年12 月的文献报告。纳入标准：①制剂工艺研究文献；②质量控制分析文献；③文献质量较高；④临床安全用药文献。排除标准：①建议对策不清晰、没有叙述的文献；②相关重复发表的论文。在表1 中网站进行and 或or 组合检索，寻求相关研究报告文献，以进一步分析其注射剂不良反应发生可能的原因及对策。

表1 检索相关网站

1.2 分析研究方法与内容

对入选文献报告所涉及的相关信息及数据进行提取，以回顾性研究方法，考察发生不良反应的患者年龄段、性别等的分布相关性。同时通过检索到的文献，关注与该注射剂相关的配药溶媒、不良反应类别及发生时间和不良反应应对策略等做记述讨论。另通过收集文献中该药物合成、制备、生产、标准、方法、质控及找到的与质量风险有关的因素报告，探索分析并梳理出减少该制剂不良反应的有关对策及建议。

2 结果

2.1 发生不良反应患者性别及年龄分布情况

近年来文献报告中收集发生的97 例曲克芦丁注射剂不良反应事件，其中男38 例，女59 例，按年龄段具体分布见表2。从表2 数值可见，曲克芦丁注射剂不良反应按年龄主要分布在50～80 岁，其中60～＜70 岁占比超过总例数的1/3，对应男女比例，女性占比较高，接近总例数的2/3。

表2 97 例曲克芦丁注射剂不良反应患者性别与年龄的分布情况

2.2 不良反应症状类型及表现

不良反应症状汇总，主要涉及胃肠道反应、变态反应、心脑血管系统反应、中枢及周边神经系统反应、呼吸系统反应和注射部位局部反应等，具体反应梳理详见表3。表中不良反应从人体的7 个方面进行了汇总分析，变态反应占比最高，其中瘙痒皮疹有22 例，在所有不良反应症状中表现最多。对于神经系统的影响占比为第二，胃肠道系统反应与心脑血管系统的反应占比为第三，其他不良反应发生相对较少，严重不良反应以呼吸系统反应、变态反应和心脑血管系统反应居多。以上症状之间有交叉发生的情况，部分文献资料也得出了上述结论[7-11]。

表3 曲克芦丁注射剂不良反应临床表现情况及严重程度（例）

2.3 不良反应发生时间

不良反应的发生在不同的时间段内均有分布，但从入选病例及不同文献报告中均见至少77%的不良反应发生时间段集中在用药后30 min 内。

2.4 用药剂量及合并用药情况

根据曲克芦丁制剂注射用量，肌注每次0.15 g，静注每次0.48 g，相关文献显示该品种注射剂不良反应近一半病例静脉注射剂量超过了说明书设定的最大剂量[7]，或存在经常性按说明书剂量高限使用的情形。该药静注不良反应波及多脏器系统且症状复杂，尤以变态反应多见，故多篇报告中均建议宜单独用药，尽量避免合并用药。

2.5 溶媒配伍

查该注射剂说明书中配伍多标注“用5%～10%葡萄糖注射液或低分子右旋糖酐注射液稀释后滴注”，且谢本树等[12-13]研究该制剂与氯化钠注射液、葡萄糖注射液及低分子右旋糖酐注射液等配伍经稳定性测试未见异常，但冯亚楠等[7]分析溶媒配伍与临床不良反应发生的关系后，认为葡萄糖注射液其pH 偏酸性作为溶媒可能存在配伍禁忌增加了不良反应风险。

2.6 药物质量风险因素

曲克芦丁为羟乙基化合物的混合物，该品种注射剂现有的法定质量标准均规定了有关物质含量限值，实际经查三羟乙基芦丁外的其他有关物质毒理学报告几乎空白，限值设定适宜性存疑，因此药物制备或合成时有必要严格控制其杂质。

有必要提及的是曲克芦丁由槐米提取的芦丁经羟乙基化得来，其天然植物来源特性决定了其很容易引入大分子物质，而大分子物质分子量越大抗原性越强，极易引发过敏等变态反应[14-16]，近年中药注射剂大分子物质风险报告也较多。基于临床不良反应发生的报告情况，国家药监局于2015 年公告要求修订曲克芦丁制剂说明书[17]。

注射剂尤其是中药注射剂中存在由引入的大分子或药物本身产生聚合现象，一定程度上可能形成不溶性微粒，易发生不溶性微粒性热原效应或直接致敏[18-19]，但曲克芦丁注射剂目前尚未见聚合物研究报道。

经对发生临床不良反应的三批次注射用曲克芦丁内毒素含量进行光度法定量测定，显示该三批内毒素含量虽符合规定，但含量近十倍高于对比的正常批次，对过敏体质患者存在风险[20]。

3 分析及对策

3.1 通过数据提示规避风险

由表2 文献报告数据分析未见统计学意义，可能报告的数据量偏少仍存在局限性。仅从数值来看，性别分布为女性患者不良反应比例多于男性，有可能是女性患者体质较男性易过敏；年龄分布在50 岁以上可能更易发生不良反应，不排除与年龄增大导致体内脏器功能退化或耐受性降低有关。曲克芦丁注射制剂作为治疗心脑血管疾病常用药物，应重视其不良反应，基于文献数据分析，建议应用时适当加强对女性及年龄偏大患者群体给药后的不良反应监护，减少不良反应发生或发生后能得到及时医疗救治。

通过表3 可见曲克芦丁注射剂不良反应症状主要以胃肠道系统反应、变态反应、神经系统反应、心脑血管系统反应为主，且以变态反应占比尤高，易出现发热、寒战、皮疹甚至过敏性休克等症状。该表数据提示，过敏体质患者尤其是对该药物过敏患者，应减少或禁止应用曲克芦丁注射剂，如有应用则务必加强不良反应监护。

3.2 规范临床应用

3.2.1 评估口服制剂替代曲克芦丁能溶于水，口服给药较易吸收，但半衰期相对短，血中药物浓度不高，且可能存在肝肠循环[21]，可根据药代参数优化口服给药方案，起效速度或药物效应虽不如注射剂，但不良反应显著低于注射剂，在非急症或非必须情况下，可考虑评估优先设计选用口服制剂。

3.2.2 严格用药剂量该注射剂临床应用见经常性高剂量或超剂量使用，文献查询中曲克芦丁更详尽的多系统毒理学数据及机理仍有不足，有潜在的未知用药风险，因此临床用药剂量应严格控制。

3.2.3 尽量单一用药治疗心脑血管疾病联合用药情况较为常见，但鉴于曲克芦丁毒理学研究及药物间相互作用数据尚不充分，建议采用注射制剂时尽量单独使用，并严格控制用量及注意给药细节。

3.2.4 配伍溶媒注意关注pH 及不溶性微粒虽有研究证明其与不同输液配伍稳定，仍见文献提及静脉给药曲克芦丁配伍使用5%～10%葡萄糖注射液时，可能因其pH 弱酸性有潜在禁忌情况[7]，临床配药时可予关注或避开该类潜在风险。有多项研究报告了中药注射剂配制后特别是有静置时间的情况下，药液不溶性微粒显著升高，曲克芦丁注射剂有别于中药注射剂但有天然植物来源的特性，故建议有条件的配药室应密切关注或考察其与不同药物配伍时不溶性微粒的变化情况。配药关注配伍细节，降低不良反应发生的风险概率。

3.2.5 关注过敏史及用药后30 min 风险基于个体差异和不良反应多发症状，应仔细询问患者如有过敏史，应减少曲克芦丁使用或用他药代替。曲克芦丁注射剂给药后不良反应集中发生在30 min 内，且其中变态反应多见，而该类急性过敏中大部分可归类为无需抗体介导的类过敏[22-23]，存在首次给药即可激发过敏的情况，因此密切关注给药后30 min 是减少病患不良反应伤害的要点。

3.2.6 加强变态反应尤其是过敏性休克等的应急救援曲克芦丁注射剂报告变态反应（过敏反应）多见，常与药物剂量无关，其中过敏性休克、血压下降或体温变化等是其危重体现，救治不及时可能危及生命，故临床用药时尤应重视该类不良反应的监控、正确的突发应急预案和及时救治。

3.3 优化制备及配方生产工艺

曲克芦丁制备系槐米提取芦丁经羟乙基化得到的半合成黄酮化合物，现代制剂技术的应用提高了有效成分的浓度，增强了活性，但制备过程中需用到大量的有机溶剂、吸附剂等，可能也提高了某些有关物质的浓度，进而产生未知毒性、刺激性、过敏性等不良反应[24]。进一步制备高含量曲克芦丁近年也做了许多研究工作[25]，有利于该药物质量的提升。

曲克芦丁注射剂生产配方工艺中可能加入的辅料，可能涉及赋形剂、pH 调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、止痛剂、增溶剂、抗氧剂等，增加了安全隐患。建议加强研究优化配方和工艺，减少药效成分外的有关物质添加或引入，对产品质量控制和减少临床不良反应均有积极作用。

生产工艺中除菌、除热源、除大分子等环节均属质量安全的关键点，各工序点的检查验证及中间产品的质控检验等均是注射剂安全生产及高品质的重中之重，认真把控好才能杜绝生产遗留的质量风险。

3.4 加强药物质量风险因素控制

各生产厂家审批的曲克芦丁注射剂法定质量标准间有差异，各厂家生产内控质量标准把控参数也有不同，导致市售不同厂家间产品的质量差异，近年国家在推动注射剂的一致性评价希望能改善该品种的质量差异现象。该曲克芦丁注射剂部分参数限值制定是否合理有待明确，如对三批发生不良反应的注射用曲克芦丁制剂内毒素限度法定标准检测均合格，但定量检测显示内毒素含量与正常批间存在较大差异[20]。另临床变态反应多发也提示，有必要增加制订某些风险项目如大分子物质等的质控限值。

基于这些反馈情况，该品种注射剂有必要加大力度推动质量标准及方法研究，可喜的是近年国家和各省市，均加大了对不良反应反馈风险品种的质量评价性研究，并对部分品种发布风险警示报告。

3.5 做好药物安全性再评价

药物上市后通过不良反应报告了许多风险问题，为此国家先后发布多份药物安全性再评价指导原则及公告文件，结合工艺处方、抽验和不良反应等，从规范性方面综合分析，推动上市后药物安全性再评价。对应曲克芦丁注射剂，应加强对主成分、工艺残留或引入其他杂质的研究和控制，提高药物纯度，提升辅料安全性，提高药品质量标准，才能减少并正确应对不良反应。

尤其需注意的是，曲克芦丁属于半合成黄酮类化合物，黄酮化合物具有广泛的生物活性，种类多应用广，但不能忽视其存在的一些潜在风险[26-27]，部分黄酮能干扰代谢酶，或具有遗传毒性，或激素样作用等，但众多品类黄酮化合物毒理学研究仍欠缺，曲克芦丁品种应用广泛，其主成分及有关物质的安全性更有待通过再评价增加毒理数据来进一步明确。