高血压脑出血外科治疗的研究进展

蔡裕荣，袁坚列

（浙江大学医学院，浙江 杭州 310058）

流行病学调查结果显示，脑卒中对全人类的生命健康造成巨大威胁，同时也是我国居民死因的第一位[1]。自发性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是最致命的脑卒中类型，1 年内死亡率超过50%[2]。高血压脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage, HICH）是ICH 的主要类型[3]。随着血管介入技术和静脉溶栓治疗的发展，临床上治疗缺血性脑卒中取得不错的成绩。但对于HICH，不论是在内科治疗方面（例如针对血肿扩大的紧急降血压或止血药治疗）[4-5]，还是外科治疗方面（各种旨在清除血肿，以减轻血肿及其代谢产物对周围正常脑组织的急性影响的开颅手术和微创手术），都不足以满意地改善临床结果，最终给患者、家庭和社会带来沉重的负担。神经外科手术仍是目前临床上治疗HICH的主要方法。但这些手术相关的并发症并不少见，并且经过手术的患者，死亡率依旧居高不下，存活下来的患者常常需要面对遗留的神经功能缺陷，例如偏瘫、失语、植物生存状态，以及癫痫、脑积水等远期并发症，并且具有较高的复发率[6]。近年来人们在理解HICH 病因、病理生理学机制以及相关诊断、外科干预等方面不断探索，本文将重点对HICH 的外科治疗研究进展予以综述。

1 HICH 发病机制

目前HICH 的发病机制并未完全阐明。但普遍认为小血管病变（small vessel dieases， SVD）是HICH 的病理基础。在HICH 中，SVD 主要累及深穿支动脉[7]，这些血管主要分布在大脑深部或非大脑叶。在高血压的长期作用下，相关血管的内膜和平滑肌纤维发生退变和动脉硬化，进而影响其管壁的弹性和抵抗血流张力的能力，容易形成微小动脉瘤。另外，深穿支动脉常与上游血管成接近90°角，血流在此处急剧减速，对管壁的冲击较其他位置的血管更大，这一解剖特点也使得血肿常出现在基底核区、丘脑和脑桥等部位[6]。另外，随着影像学技术发展，越来越多的研究聚焦在脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）上，这可能是比HICH 出现临床症状更早的改变[8]。也有研究提出血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障碍可能在触发高血压相关的CMBs中起作用[9]。

2 HICH 后脑损伤的病理生理学变化

HICH 会对周围脑组织产生不同程度的影响，包括原发性损伤和继发性损伤两个方面[10]。原发性损伤主要是由血肿本身的占位效应引起的局灶性神经功能缺损。占位效应与血肿部位及体积密切相关。出血过程常在数分钟或数小时内自行停止，临床上有时候也观察到短期内继续出血的情况，使得血肿扩大。研究表明血肿扩大（hematoma growth， GH）是早期神经功能恶化、死亡的独立危险因素[11]。Brouwers[12]领导的一项前瞻性队列研究表明，血肿扩大可能和口服抗凝药、血肿基线体积、首次CT 时血肿的特点、发病到首次CT 的间隔时间等因素有关。Demchuk AM 等[13]的研究表明，CTA 上的“斑点征”（血肿内部出血1 个或多个增强灶）是血肿扩大的预测因子。继发性损伤主要是由于血肿分解产物、脑组织受损后释放的某些血管活性物质引起了一系列病理改变，包括脑水肿、血肿周围缺血带形成、血肿远隔部位血流变化，周围脑组织变性和坏死所致。血脑屏障功能障碍和细胞损伤可引起血管源性脑水肿以及细胞毒性脑水肿[14]。众多研究表明，脑出血后在颅内积聚的各种血液成分，如凝血酶、补体、炎症介质等通过激活细胞毒性、兴奋性神经毒性、氧化毒性、炎症反应等机制，参与了继发性损伤[15]。针对HICH 后脑损伤的病理生理改变，临床上采取非手术治疗，以防止脑出血后进一步的脑损伤，而手术治疗的目的主要是通过清除血肿，迅速减轻血肿占位效应及继发性脑损伤。

3 诊断

HICH 的诊断需满足：1）有明确的高血压病史；2）起病急，有突出的局灶性神经功能障碍表现，如头痛、呕吐、失语、肢体活动障碍，甚至出现昏迷；3）影像学检查可显示出血的部位，好发于基底核区、丘脑、脑室、小脑和脑干等[16]。HICH 的诊断缺乏金标准，为避免误诊，需要进一步排除继发性的脑出血疾病：1）凝血功能障碍和血液系统疾病；2）颅内肿瘤卒中；3）大血管相关疾病，如动静脉畸形、海绵状血管瘤、动脉瘤、烟雾病等。

4 出血部位与手术方案

人类治疗HICH 的外科实践最早可追溯到19 世纪早期，虽然一开始手术的效果并不理想，但是随着对HICH 认识的深入，神经外科医生不断探索和改进手术治疗的相关技术，除了传统大骨瓣开颅术，最近40 年来涌现出许多微创手术方式，如小骨窗开颅术、基于立体定向技术的血肿清除术、神经内镜辅助下血肿清除术等。HICH 的手术越来越关注在保证清除血肿，挽救生命的同时，如何减小手术的医源性损伤，保护正常神经组织，加速神经功能恢复，提高远期功能预后。直觉上，手术拥有直接清除血肿的治疗潜力及防止和纠正血肿降解产物对周围脑组织不利影响的理论优势。但目前对手术在临床结果的贡献、手术适应证、手术时机及术式选择等方面，仍存在诸多争议。以下主要通过不同出血部位和临床情况，对相关手术治疗方式的应用、安全性和有效性的研究进展予以介绍。

4.1 幕上出血

一般情况下，当幕上出血量较小（＜20mL）、无颅内压增高的症状及影像学表现时，主要选择内科保守治疗。国内指南推荐的幕上出血手术指征[17]，包括：1）颞叶钩回疝；2）CT、MRI 等影像学检查有颅内压显著增高表现（中线结构位移超过5mm；同侧侧脑室受压闭塞超过1/2；同侧脑池、脑沟模糊或消失）；3）颅内压＞25 mmHg。

4.1.1 开颅血肿清除术 开颅血肿清除术包括：传统大骨瓣开颅术和小骨窗开颅术。传统大骨瓣开颅术一般采用额颞顶切口，铣下骨瓣面积约为12cm×14cm，可通过术中B 超或穿刺针定位血肿位置，通过分离侧裂或非功能区皮层造瘘抵达血肿部位，吸引器吸除血肿，电凝处理活动性出血点。小骨窗开颅术的颅内处理流程与传统大骨瓣开颅术相同，可选直线或弧形切口，骨瓣面积约3cm×4cm。一直以来，开颅血肿清除术是全世界神经外科医生治疗幕上HICH 最常用的术式。早在上世纪60 年代，Mckissock 等[18]开展的一项包含180 名患者的前瞻性RCT 研究发现， HICH 患者开颅术后的死亡率高于保守治疗组。虽然该项研究的结果并不那么鼓舞人心，但关于开颅血肿清除术的研究并未停下脚步。2005 年发布的颅内出血外科试验（STICH）是第一个对比早期开颅血肿清除和保守治疗的国际性、多中心、前瞻性RCT研究[19]。该试验纳入了1033 名幕上自发性出血的患者，其早期手术的定义是发病72h 之内或随机分组后24h 内。6 个月后评估两组的主要结局时发现，两组的预后良好率以及死亡率并无显著差异。但该项研究也存在一些明显缺陷，比如：纳入研究对象时存在选择偏差，只纳入那些神经外科医生无法抉择保守治疗还是开颅血肿清除能够明显获益的病人；两组病例之间存在大规模交叉，因为有约1/4 保守治疗组患者因病情恶化而进行延迟手术，这部分患者的血肿量可能会更高；如果这些患者没有进行手术，可能最初分组后的保守治疗组的整体预后会更差。这些因素都可能会对此次STICH 的研究结果产生影响。亚组分析时发现，距离皮层≤1cm 的浅表血肿手术后功能良好率比保守治疗组高8%（P=0.02）。为验证这一发现，后续开展的STICH Ⅱ试验的研究对象为

距皮层1cm 以内的浅表血肿患者，排除了伴有脑室内出血、血肿＜10mL 或＞100mL、昏迷或发病超过48h 的患者[20]。同样随访6 个月后发现，两组的预后不良率和病死率差异没有统计学意义。STICH Ⅱ试验的缺陷可能是，它排除了大量意识水平受损（刺痛无睁眼或刺痛无定位）的患者，而对于意识情况尚可的患者，很有可能不论哪种治疗后，其结局都是乐观的。虽然根据STICH和STICH Ⅱ这两项重大临床试验给出的中性结论，我们无法推荐早期开颅血肿清除术作为幕上出血的常规治疗方案，理想的手术方法还有待进一步研究确定，但开颅血肿清除术对大血肿、意识水平进行性下降、合并脑疝的患者仍具有挽救生命的意义。

4.1.2 神经内镜辅助血肿清除术 与开颅血肿清除术相比，神经内镜辅助血肿清除术在正常脑组织的保护方面具有明显的进步意义。这一术式通过CT 定位或立体定向的引导，经颅骨钻孔或者小骨窗抵达血肿位置，不仅可以快速清除大量血肿，还可在直视下止血。上世纪80 年代首次报道了内镜下血肿清除术（非CT 引导）与保守治疗的小样本量RCT 研究[21]，研究对象为血肿量≥10mL、局灶性神经功能障碍伴或不伴意识水平下降的自发性脑出血患者，并在发病48h 内接受手术。研究随访6 个月后发现，当血肿靠近皮层时，内镜辅助手术的患者显示出更低的病死率(42% vs.70%,P＜0.01) 和更高的预后良好率(40% vs.25%,P＜0.01)，而对于深部出血的患者并没能看到类似的手术获益。2016 年一项关于术中CT 定位下的神经内镜在脑出血中应用（ICES）的先导试验中发现，神经内镜能够在发病29 小时内迅速清除68%±21.6%的血肿，且手术时间较短（平均1.9h）[22]。虽然有不少回顾性的研究提示神经内镜在提高血肿清除率、缓解术后脑水肿、减少手术并发症等方面具有优势，但神经内镜治疗HICH 的历史较短，该术式的临床价值还需要等待未来大型的多中心、前瞻性RCT 研究的验证。

4.1.3 基于立体定向技术的血肿清除术 立体定向技术包括有框架定位技术、无框架脑立体定向技术、方体定向技术和神经导航技术等[17]。基于该技术的术式通过相关引导，将引流管置入血肿腔内，联合溶栓剂的应用，以达到溶解和引流血肿的目的。该术式具有微创、高精确度的特点，使其更适用于功能区及大脑深部的血肿。2016 年全球多中心RCT- 微侵袭手术联合溶栓治疗颅内出血（MISTIE）研究的2 期试验发布，研究纳入96 名血肿≥20mL 的自发性出血患者（MISTIE 组54 人，保守治疗组42 人）。通过立体定向技术设计血肿穿刺的路径，术中先通过硬通道抽吸血肿，后替换成软质导管，通过CT 复查确定导管位置满意，在导管留置后间隔至少6h 才开始溶栓，每次注入rt-PA 0.3mg 或1.0 mg，间隔8h 打药一次，最多9 次。该试验设定的治疗目标是血肿体积＜15 mL。当患者GCS 评分中运动能力评分下降≥2 分并且CT 复查证实血肿体积扩大时，也应提前停止rt-PA 治疗。此试验证实了MISTIE 技术的安全性，两组病人在30d 病死率、症状性出血、颅内感染方面没有显著差异[23]。2019 年更大规模的MISTIE Ⅲ试验中，纳入506 名血肿体积≥30mL 的自发性幕上脑出血患者。MISTIE 治疗使血肿体积平均下降69%，但和保守治疗相比，不良事件发生率以及12 个月后预后良好率差异无统计学意义[24]。在我国，基于立体定向技术的血肿清除术广泛用于HICH 的治疗，许多中心的研究也显示出该术式具有安全、可行、有效和可重复的优势[25]。

4.2 脑室出血

脑室出血在HICH 患者中并不罕见，当血肿量较大，甚至全脑室铸型时，可能加重颅内压升高。脑室内的血肿也可能阻塞蛛网膜颗粒近端的部位或者干扰蛛网膜颗粒对脑脊液的吸收，而引起急性脑积水。临床上许多脑室内出血的患者发生一过性的脑积水，但有部分患者早期病情加重并需要紧急放置脑室外引流。脑室出血后血凝块溶解促进血肿吸收（CLEAR）研究的3 期试验比较了脑室内低剂量的阿替普酶与生理盐水在少量（＜30mL）自发性脑出血合并脑室内出血阻塞第三、四脑室患者中的疗效。结果显示两组的6 个月后神经功能预后良好率并无明显差异[26]。但是该试验过程中，阿替普酶组中仅有33% 的患者在治疗后达到了预定的血肿清除目标，这可能对最终的试验结果产生影响。Holly 等人则尝试了双侧侧脑室行脑室外引流的方法，发现不论是否进行辅助溶栓治疗，比起单侧引流，双侧侧脑室行脑室外引流对血肿的清除效果均更好[27]。2017 年的一项研究显示，相较于单纯脑室内溶栓的治疗，脑室内溶栓联合腰大池置管引流可以减少患者对永久性分流手术的依赖[28]。另外，基于神经内镜辅助下血肿清除更加直接的设想，一些研究利用神经内镜联合脑室外引流治疗脑室出血，显示出比脑室外引流联合溶栓治疗更好的预后[29]。

4.3 后颅窝出血

由于后颅窝在解剖学上的特殊性，发生在小脑或脑干的HICH，即使血肿体积相对较小，也会因脑干受压、脑积水带来危及生命的并发症。研究表明，后颅窝出血是与脑出血患者死亡相关的独立危险因素[30]。因而临床上对这类患者行手术治疗的门槛较低。国外一些回顾性研究发现，后路血肿清除术显著提高了小脑出血患者3 个月和12 个月的生存率[31]。但小脑出血术后的患者，气管切开率增加，神经功能结局并未明显得到改善[32]。而对于高血压性脑干出血，虽然国内进行了大量手术治疗的实践，借助显微镜或立体定向技术的血肿清除术也取得一些不错的效果，但手术对脑干出血的真正价值还未得到证实。由于缺乏临床均势性，短期内还无法开展相关的前瞻性RCT 研究。

5 展望

目前对HICH 的发病机制并未完全阐明，虽然各种研究探索、新技术手段的应用、治疗方案的优化取得了一些成绩，但人们越来越关注在挽救病人生命的同时，如何提高病人长期的功能预后。外科医生开展的一些具有重要意义的大型临床研究，如上文提到的STICH、MISTIE、ICES、CLEAR 研究，为帮助患者获得更好的临床结果提供了有力参考。未来，微创外科手术治疗似乎是一个有希望的探索方向，但它在HICH 治疗中的真实应用价值，特别是对于重要功能区（如脑干）出血的价值，还需要更多的循证医学证据的支持。