抗肿瘤治疗对肾功能不全肿瘤患者肾功能的影响因素分析*

魏 筱，吴 慧，于 锦，卞海林，祁 峰，王子璇，严文跃

（南京大学医学院附属盐城第一医院·江苏省盐城市第一人民医院，江苏 盐城 224006）

恶性肿瘤常与肾脏疾病相互影响［1］。两项大型观察性研究［2-3］分别纳入近5 000 例实体肿瘤患者，发现50%～60%患者的估算肾小球滤过率（eGFR）下降，其中12%属3～4 期慢性肾脏病；另一项前瞻性研究［4］在4 077 例不同肿瘤类型的患者中发现，30%患者的肾小球滤过率（GFR）低于60 mL/min。恶性肿瘤合并肾功能不全患者肾功能受损的具体原因及抗肿瘤治疗的安全性一直备受临床医师关注。查阅文献［5 - 8］发现，当前抗肿瘤治疗对肾功能不全患者影响的研究多为医务人员对个别癌种或个别案例的监测用药，结果显示，对大部分患者的肾功能影响较小，但未从多方面系统分析影响因素。本研究中从是否肿瘤相关肾功能不全、肿瘤类型、治疗方式、疗效、年龄、是否使用肾脏保护剂等方面全面分析了影响恶性肿瘤合并肾功能不全患者肾功能不全的因素，并提出科学的预防措施，以期在改善患者肾功能的前提下延长生存期，提高生活质量。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：有明确病理的恶性肿瘤，包括实体恶性肿瘤和血液系统恶性肿瘤；抗肿瘤治疗前检查发现肾功能不全；接受至少1 个周期以上的抗肿瘤治疗；有临床药师可指导合理用药。本研究方案经医院医学伦理委员会批准［批件号为伦审号〔2020〕-（K - 049）］，患者签署知情同意书。

病例选择：随机选取我院肿瘤科与血液科病区2020年收治的恶性肿瘤合并肾功能不全患者100例，一般资料见表1。

表1 100例恶性肿瘤合并肾功能不全患者一般资料Tab.1 General data of 100 patients with malignant tumors and renal insufficiency

1.2 抗肿瘤治疗前对患者肾功能的保护措施

抗肿瘤治疗前采取以下措施预防肾脏的进一步损害：治疗前认真评估肾功能；根据肾功能水平谨慎选择药物及剂量；加用肾脏保护剂；补充液体；预防恶心呕吐、腹泻等消化道反应；保证血容量；预防溶瘤综合征；肾功能不全较重而又不得不行抗肿瘤治疗时，一般在血液透析治疗后进行抗肿瘤治疗，且可在治疗后48 h再次进行血液透析治疗。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：通过GFR 评价患者肾功能，根据肾脏病膳食改良（MDRD）公式计算 GFR［9-10］，以 GFR <90 mL/min判定为肾功能不全［11］。

疗效判定：实体瘤按实体瘤疗效评价标准（RECIST）判定，白血病和多发性骨髓瘤按疾病相关疗效判定标准判定。每治疗6～8 周或治疗后每3～4 个月评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）［12］。治疗有效率 = CR + PR 例次数/可评价疗效的例次数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0 统计学软件及Excel 软件分析和处理数据。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。以治疗前后GFR的差值（ΔGFR）为因变量，以单因素分析差异显著的影响因素为自变量，采用随机效应模型进行多因素线性回归分析，分析是否肿瘤相关肾功能不全、肿瘤类型、治疗方式、疗效、年龄、是否使用肾脏保护剂等因素对ΔGFR 的影响，并计算95%置信区间（CI）。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 恶性肿瘤合并肾功能不全患者情况分析

2.1.1 肾功能不全原因分析

在充分评估和保护肾功能的前提下，100 例恶性肿瘤合并肾功能不全患者分别进行1～12次抗肿瘤治疗，共完成184 个治疗疗程，每例患者平均完成1.84 次。其中，肾功能不全与肿瘤相关的59例，包括肾前性、肾性、肾后性因素；非肿瘤相关的41例，包括原发性肾病和继发性肾病因素。详见表2。

表2 100例恶性肿瘤患者肾功能不全原因分析Tab.2 Causes of renal insufficiency in 100 patients with malignant tumors and renal insufficiency

2.1.2 单因素分析

是否肿瘤相关肾功能不全：100 例患者中，可评价疗效的总例次数为96，治疗有效率为43.75%（42/96）；抗肿瘤治疗后的平均GFR 为（49.98 ± 24.50）mL/min，显著高于治疗前的（43.53 ± 19.82）mL/min（P=0.006），治疗前后ΔGFR 为（6.45 ± 15.94）mL/ min。其中，肿瘤相关肾功能不全患者治疗有效率为54.69%（35/ 64），非肿瘤相关肾功能不全患者为21.88%（7/32），差异显著（χ2= 4.000，P= 0.045）；肿瘤引起肾功能不全患者治疗后的平均GFR 较治疗前显著升高（P= 0.005），表明肿瘤相关肾功能不全患者肾功能的恢复可能与疗效有关。详见表3。

肿瘤类型：100例患者中，血液肿瘤患者抗肿瘤治疗有效率为54.29%（38/70），实体瘤患者为15.38%（4/26），差异显著（χ2= 5.300，P= 0.020）；实体瘤患者治疗前后的平均GFR 无显著差异（P= 0.070），血液肿瘤患者治疗后的平均GFR 较治疗前显著升高（P= 0.020）。详见表3。

治疗方式：抗肿瘤药物包括化学治疗（简称化疗）药物、靶向药物、抗肿瘤中成药等。100 例患者中，使用化疗药物61 例次、化疗药物+ 靶向药物38 例次、化疗药物+ 抗肿瘤中成药28 例次、靶向药物20 例次、抗肿瘤中成药15 例次，其中经化疗药物+靶向药物治疗后患者的平均GFR 较治疗前显著升高（P= 0.030）。详见表3。

表3 100例恶性肿瘤合并肾功能不全患者肾功能不全影响因素的单因素分析（，mL/min）Tab.3 Univariate analysis of renal insufficiency in 100 patients with malignant tumors and renal insufficiency （，mL/min）

表3 100例恶性肿瘤合并肾功能不全患者肾功能不全影响因素的单因素分析（，mL/min）Tab.3 Univariate analysis of renal insufficiency in 100 patients with malignant tumors and renal insufficiency （，mL/min）

GFR影响因素P值是否肿瘤相关肾功能不全肿瘤类型是 否治疗方式治疗前37.88±18.46 53.16±18.40 51.62±15.39 40.59±20.47 49.33±19.46 45.02±15.55 35.75±23.01治疗后45.95±24.32 56.86±23.40 57.54±17.13 47.24±26.19 56.02±24.32 53.81±18.34 42.14±28.08差值8.07±16.70 3.70±14.23 5.92±12.25 6.65±17.12 6.70±20.72 8.79±13.36 6.40±16.16 0.005 0.310 0.070 0.020 0.100 0.030 0.360年龄是否使用肾脏保护剂实体瘤血液肿瘤化学治疗药物化学治疗药物+靶向药物化学治疗药物+抗肿瘤中成药靶向药物抗肿瘤中成药18 ～ 65岁>65岁使用未使用41.72±17.11 32.63±19.72 44.97±22.26 42.24±17.36 41.13±22.31 44.35±18.91 43.91±20.11 36.06±23.98 53.48±27.21 46.85±21.44 46.02±24.69 51.35±24.37 2.19±7.54 3.43±8.86 8.52±17.25 4.60±14.51 4.89±12.77 6.99±16.90 0.710 0.670 0.030 0.100 0.320 0.008

年龄：100 例患者中，18～65 岁患者抗肿瘤治疗有效率为57.14%（32/56），>65岁患者为25.00%（10/40），差异显著（χ2= 4.030，P= 0.045）。18～65 岁患者治疗后的平均GFR 较治疗前显著升高（P= 0.030），> 65 岁老年患者治疗前后的平均GFR无显著差异（P=0.100），表明抗肿瘤治疗对患者肾功能的影响可能与年龄有关。详见表3。

是否使用肾脏保护剂：以中成药为主，包括百令胶囊、海昆肾喜胶囊、金水宝片、黄葵胶囊、肾炎舒片等。100 例患者中，使用肾脏保护剂患者治疗前后的平均GFR 无显著差异（P= 0.320），未使用肾脏保护剂患者治疗后的平均GFR 较治疗前显著升高（P= 0.008），考虑可能与其中肿瘤相关肾功能不全患者例数较多及治疗有效率高有关。详见表3。

2.1.3 多因素分析

结果见表4。可见，年龄> 65 岁患者治疗后ΔGFR显著低于18～65岁患者（P=0.03），表明抗肿瘤治疗对肾功能的影响与年龄有关。

表4 100例恶性肿瘤合并肾功能不全患者肾功能不全影响因素的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of renal insufficiency in 100 patients with malignant tumors and renal insufficiency

2.2 肿瘤相关肾功能不全患者情况分析

2.2.1 单因素分析

59 例肿瘤直接相关肾功能不全患者共完成116 个治疗疗程，平均每例患者完成1.97次。肿瘤引起肾功能不全且治疗有效的患者有22例，主要为多发性骨髓瘤、白血病及淋巴瘤患者，抗肿瘤治疗后的平均GFR 较治疗前显著升高（P=0.009），表明患者肾功能较前恢复。与治疗前比较，疗效为CR+PR患者的平均GFR 较治疗前显著升高（P=0.009）；血液肿瘤患者抗肿瘤治疗后的平均GFR显著升高（P=0.008），表明患者肾功能改善明显；18～65岁患者抗肿瘤治疗后的平均GFR 显著升高（P=0.010），表明肿瘤相关肾功能不全患者肾功能的影响可能与年龄有关；未使用肾脏保护剂患者治疗后的平均GFR 显著升高（P=0.004），考虑这可能与疗效有关。详见表5。

表5 59例肿瘤相关肾功能不全患者肾功能不全影响因素的单因素分析（，mL/min）Tab.5 Univariate analysis of renal insufficiency in 59 patients with tumor - associated renal insufficiency（，mL/min）

表5 59例肿瘤相关肾功能不全患者肾功能不全影响因素的单因素分析（，mL/min）Tab.5 Univariate analysis of renal insufficiency in 59 patients with tumor - associated renal insufficiency（，mL/min）

GFR影响因素 例数P值疗效肿瘤类型年龄是否使用肾脏保护剂CR+ PR SD PD实体瘤血液肿瘤18～65岁>65岁使用未使用22 8 15 8 51 31 28 17 52治疗前40.96±18.45 43.91±15.84 33.75±18.51 45.24±16.81 37.19±18.53 39.44±18.65 36.22±18.28 36.20±22.61 38.37±17.20治疗后54.49±23.65 51.89±23.25 41.65±26.71 52.44±10.48 45.34±25.18 49.53±24.92 42.12±23.27 40.21±21.98 47.61±24.82差值13.53±19.10 7.97±18.56 7.91±17.44 7.21±20.90 8.15±16.37 10.09±18.77 5.91±14.01 4.01±12.13 9.24±17.69 0.009 0.360 0.310 0.270 0.008 0.010 0.140 0.520 0.004

2.2.2 多因素分析

结果见表6。可见，控制其他影响因素后，疗效对肿瘤相关肾功能不全患者的肾功能有显著影响（P=0.04），而肿瘤类型、年龄、是否使用肾脏保护剂对患者肾功能均无显著影响（P>0.05）。

表6 59例肿瘤相关肾功能不全患者肾功能不全影响因素的多因素分析Tab.6 Multivariate analysis of renal insufficiency in 59 patients with tumor-associated renal insufficiency

2.3 非肿瘤相关肾功能不全患者情况分析

2.3.1 单因素分析

41例非肿瘤直接相关肾功能不全患者共完成68个治疗疗程，平均每例患者完成1.66 次。治疗后疗效为PD 患者的平均GFR 较治疗前显著升高（P=0.030）；肿瘤类型、年龄、是否使用肾脏保护剂患者抗肿瘤治疗前后的平均GFR 相当（P> 0.05），表明患者肾功能未恶化。详见表7。

表7 41例非肿瘤相关肾功能不全患者肾功能不全影响因素的单因素分析（，mL/min）Tab.7 Univariate analysis of renal insufficiency in 41 patients with non-tumor-associated renal insufficiency（，mL/min）

表7 41例非肿瘤相关肾功能不全患者肾功能不全影响因素的单因素分析（，mL/min）Tab.7 Univariate analysis of renal insufficiency in 41 patients with non-tumor-associated renal insufficiency（，mL/min）

影响因素 例数GFR P值疗效7肿瘤类型年龄是否使用肾脏保护剂CR+ PR SD PD实体瘤血液肿瘤18～65岁>65岁使用未使用12 9 25 16 17 24 18 26治疗前40.60±19.79 55.25±20.26 55.27±12.82 53.26±14.79 53.03±22.66 57.25±24.95 50.47±12.00 47.23±20.86 55.81±16.76治疗后41.64±25.61 59.77±26.73 67.16±8.80 58.85±18.34 54.19±29.01 62.28±30.38 53.29±16.87 53.20±26.45 58.50±22.02差值1.04±8.67 4.52±15.22 11.89±14.15 5.59±9.25 1.16±18.90 5.03±12.87 2.83±15.15 5.97±13.75 2.69±14.47 0.930 0.610 0.030 0.140 0.870 0.510 0.380 0.420 0.510

2.3.2 多因素分析

结果见表8。可见，控制其他影响因素后，疗效、肿瘤类型、年龄、是否使用肾脏保护剂对非肿瘤相关肾功能不全患者的肾功能均无显著影响（P>0.05），表明患者的肾功能未发生恶化。

表8 41例非肿瘤相关肾功能不全患者肾功能不全影响因素的多因素分析Tab.8 Multivariate analysis of renal insufficiency in 41 patients with non-tumor-associated renal insufficiency

2.4 其他特殊治疗方式对患者肾功能的影响

2.4.1 含铂药物化疗方案

部分肾功能不全患者在慎用预防措施和严密监测肾功能的前提下，11例实体瘤患者根据病情需要仍采用含铂药物化疗方案治疗，平均GFR 治疗后为（64.67 ±17.19）mL/ min，治疗前为（55.19 ± 17.88）mL/ min，ΔGFR为（9.48±17.38）mL/min，差异不显著（P=0.17），表明患者肾功能无明显变化。其中，1 例肿瘤直接侵犯导致肾功能不全的结肠癌患者经含铂药物化疗方案治疗后的GFR 升高了47.81 mL/min。详见表9，化疗方案中，AL为白蛋白紫杉醇+洛铂，EP为依托泊苷+顺铂，EC 为依托泊苷+卡铂，PP 为培美曲塞+顺铂，GP 为吉西他滨 + 顺铂，XELOX 为奥沙利铂 + 卡培他滨，LC 为紫杉醇脂质体 + 卡铂，5 - FU 为 5 - 氟尿嘧啶，DDP 为顺铂，GC 为吉西他滨+卡铂，VP-16 为依托泊苷，LBP为洛铂。

表9 含铂药物化疗方案患者治疗前后肾功能变化Tab.9 Changes of renal function in patients before and after the platinum-containing chemotherapy

2.4.2 血液透析抗肿瘤治疗

5 例患者抗肿瘤治疗时已为终末期肾病，仍在血液透析支持下进行抗肿瘤治疗，共完成5 个疗程。其中，4 例多发性骨髓瘤患者分别采用BD（硼替佐米+ 地塞米松）、BTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）和PAD（硼替佐米+ 多柔比星+ 地塞米松）方案治疗，疗效评价为 SD、CR、未评价分别为1 例、1 例、2 例；1 例小细胞肺癌患者进行放射治疗，未评价疗效。

3 讨论

通过研究肿瘤与肾功能不全的相关性可分析肿瘤患者肾功能不全的原因，以及此类患者在抗肿瘤治疗时药物的合理选择与剂量调整，从而提高患者的生存质量，延长生存周期。本研究中在充分评估和保护肾功能的前提下，100 例肾功能不全肿瘤患者共完成184 个治疗疗程，抗肿瘤治疗有效率为43.75%，且治疗后平均GFR 较治疗前显著升高，表明患者肾功能整体较前改善。

应红艳等［13］通过单因素分析发现，肿瘤相关肾功能不全且化疗有效患者的肌酐清除率（CrCL）水平显著升高。本研究中对100例恶性肿瘤合并肾功能不全患者进行单因素及多因素分析发现，肿瘤相关肾功能不全且治疗有效患者的肾功能整体较治疗前显著改善；血液肿瘤患者的治疗有效率显著高于实体瘤患者，其治疗后的平均GFR 改善更显著，表明肾功能改善情况是影响不同肿瘤类型患者抗肿瘤治疗有效率的关键因素。弥补了此前相关研究［14-15］多集中于证实多发性骨髓瘤治疗有效患者的肾功能可实现逆转恢复，缺乏对血液系统各类型肿瘤进行系统的科学分析及不同肿瘤类型间的比较。

多因素分析结果显示，抗肿瘤治疗对患者肾功能的影响与年龄有关。年龄为18～65 岁患者抗肿瘤治疗后的平均GFR较治疗前显著升高，而>65岁患者的平均GFR 治疗前后无显著变化，表明相对于低年龄段患者，抗肿瘤治疗可能对老年患者肾功能的影响较大。一项同类研究发现，年龄≥60 岁是接受以铂类药物为基础化疗方案治疗而出现肾功能不全患者的危险因素［16］。这可能与老年人身体器官及功能随年龄增长呈生理性衰退有关，导致老年患者对药物的反应性降低、耐受性变差、不良反应发生率升高。此外，本研究中还发现，使用肾脏保护剂患者抗肿瘤治疗后的肾功能改善不显著，我院使用的肾脏保护剂以中成药为主，包括百令胶囊、海昆肾喜胶囊、金水宝片、黄葵胶囊、肾炎舒片。多因素分析结果显示，是否使用肾脏保护剂对患者肾功能的影响不大，故药师可提醒临床医师减少中成药肾脏保护剂的使用。

铂类药物为常用抗肿瘤药物，肾毒性强，需谨慎使用。顺铂为常见引起肾功能不全的化疗药物，一般CrCL ≥ 60 mL/min 的患者才可使用［17］，可能导致临床医师不敢对患者尤其是老年患者使用顺铂进行化疗。然而，国外部分临床研究发现，顺铂可减量用于肾功能不全患者，且含顺铂的联合化疗方案已成功用于血液透析患者［18］。JANUS 等［19］建议，此类患者顺铂减量50%～75%，且在血液透析后给药；腹膜透析患者也推荐减量50%。本研究中有4 例患者使用顺铂，CrCL 为46～55 mL/min，使用顺铂100～120 mg化疗后CrCL 未下降，故轻中度肾功能不全患者在充分评估肾功能的前提下可安全使用顺铂治疗。

少数患者抗肿瘤治疗时肾功能已处于终末期，长期进行血液透析治疗，抗肿瘤治疗时需考虑以下两点：1）由于肾脏已失去功能，可能需要药物剂量减量，以避免过量暴露和药物毒性；2）为血液透析患者选择合适的治疗时机时，必须考虑到透析对药物清除的影响。BOESLER 等［20］的研究发现，根据所选药物的药代动力学特征和患者身体状况进行合理安排后，常规透析的肿瘤患者顺利完成化疗并取得一定疗效。本研究中有5 例患者在血液透析的同时进行化疗，1 例多发性骨髓瘤患者疗效评价为SD，1例多发性骨髓瘤患者疗效评价为CR 并长期生存。可见，合理安排肾功能衰竭且行长期血液透析患者的治疗顺序，以及选择恰当的药物，可以让此类患者获益。

综上所述，即使是已有肾功能不全的肿瘤患者，临床医师或临床药师在充分评估其肾功能、辨别肾功能不全原因及选择合适的治疗药物和剂量的前提下进行抗肿瘤治疗是安全的，尤其是年龄为18～65 岁的患者能从中获益；对于肿瘤因素引起的肾功能不全，患者抗肿瘤治疗若有效，其肾功能会逐渐改善甚至恢复；对于非肿瘤因素引起的肾功能不全，在认真评估并严密监测肾功能、谨慎选择药物的前提下，患者的肾功能并未恶化。但本研究为回顾性单中心研究，样本量较小，后续有必要进行大样本、多中心、前瞻性研究，为医疗卫生机构制订相关政策和指南提供依据，提高肿瘤合并肾功能不全患者的综合治疗质量。