222 例抗结核药致药物性肝损伤患者临床特征及预后分析*

刘 娟 ，黄 锐 ，张 晶 ，杨艳玲 ，王银辉

（1. 湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院，湖北 恩施 445000； 2. 湖北省利川市人民医院，湖北 恩施 445400）

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病。我国仍是全球结核病高负担国家之一［1］。由于长疗程和联合用药，抗结核过程中可能会出现各种不同类型的药品不良反应（ADR），其是影响依从性的危险因素［2］。夏愔愔等［3］的报道显示，抗结核药引起的ADR 发生率为12.62%，其中以肝损害的发生率最高。本研究中探讨了抗结核药致药物性肝损伤（DILI）患者的临床表现、发生时间、严重程度，分析了预后的影响因素，以期了解抗结核药致DILI 的临床特点，为抗结核药致DILI的防治提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院2014年1 月至2021 年5 月收治的抗结核药致DILI 患者231例。纳入标准［4］：使用抗结核药后血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）不低于3倍正常值上限（ULN）120 U/L和（或）总胆红素（TBiL）不低于2 倍ULN 34.2 μmol/L；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和TBiL 同时升高，且至少1项不低于2倍ULN。

1.2 方法

使用RUCAM 评分系统对纳入的抗结核药致DILI患者进行关联性评价，排除评分低于3 分者9 例，最终纳入222 例。按患者性别、年龄、合并症和既往史、原患疾病、用药情况、临床表现、用药时间、肝损伤严重程度分级和转归情况进行统计，并分析抗结核药致DILI 预后的影响因素。

严重程度分级［4］：1级（轻度DILI）；2级（中度DILI）；3级（重度DILI）；4级（急性肝衰竭）；5级（致死）。

抗结核药致DILI 的关联性（RUCAM 评分）：极可能，>8分；很可能，6～8分；可能，3～5分。

临床分型［5］：肝细胞损伤型，R ≥ 5分；胆汁淤积型，R ≤ 2 分；混合型，2 分 < R < 5 分。其中，R（分）=（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）。

治疗预后判定标准：好转，临床症状较入院时改善或消失，肝功能异常指标较治疗前下降；未愈，截至出院前，经停药护肝治疗后，症状、体征和肝功能指标无明显改善或加重。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0 统计学软件分析。满足正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，多组间比较采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

性别与年龄：222 例患者中，男 128 例，女 94 例；年龄 8～74 岁，平均（50.51 ± 16.43）岁。 ≤ 20 岁 7 例（3.15%），> 20～40 岁 50 例（22.52%），> 40～60 岁102例（45.95%），>60岁63例（28.38%）。

合并症：慢性乙型病毒性肝炎（HBV）15 例，急性戊型病毒性肝炎1 例，酒精性肝损害6 例，药物性肝硬化1例，中药引起肝损伤1例，脂肪肝10例，淤血性肝硬化合并戊型病毒性肝炎1例；艾滋病2例；恶性肿瘤2例；癫痫3 例；肺真菌感染5 例；类风湿关节炎3 例；银屑病2例；克罗恩病1例；皮肌炎1例；甲亢5例；糖尿病20例；白蛋白水平低于35 g/L 135例。

既往史：黄疸型肝炎史1 例，肝炎史1 例，抗结核药肝损伤史10 例，抗结核药肝损伤史合并酒精性肝炎1 例，抗结核药肝损史合并戊型病毒性肝炎1例。吸烟史80 例，其中戒烟 6 个月以上 13 例；酗酒史 56 例，其中戒酒6个月以上12例。复治患者33例。

原患疾病：肺结核135 例（60.81%），结核性脑膜炎9例（4.05%），结核性胸膜炎15例（6.76%），肠结核3例（1.35%），淋巴结结核7 例（3.15%），结核性腹膜炎3 例（1.35%），泌尿系统结核 3 例（1.35%），骨结核 1 例（0.45%），结核性心包炎2例（0.90%），肺结核并发肺外结核44例（19.82%）。其中，耐药结核3例。

2.2 RUCAM 评分和临床分型

RUCAM评分 >8分极可能104例（46.85%），6～8分很可能96 例（43.24%），3～5 分可能22 例（9.91%）。肝细胞损伤型149 例（67.12%），混合型38 例（17.12%），胆汁淤积型35 例（15.77%）。不同临床分型患者生化指标水平见表1。

表1 不同临床分型患者生化指标水平比较Tab.1 Comparison of biochemical index levels in patients with different clinical types

2.3 用药情况

抗结核方案：HRZE（H 为异烟肼，R 为利福平，Z 为吡嗪酰胺，E 为乙胺丁醇）致DILI 155 例（69.82%），其中组合抗结核17 例（7.66%）；HR 6 例（2.70%）；其他抗结核方案（根据药物敏感性试验结果及既往用药史制订）53 例（23.87%）；抗结核方案不明 8 例（3.60%）。

联合用药情况：六联3例，五联4例，四联169例，三联20例，二联16例，单药3例。致DILI的抗结核药中，以含异烟肼，利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一线用药为主。详见表2。

表2 222例药物性肝损伤患者抗结核药使用情况Tab.2 Use of antituberculosis drugs in 222 patients with DILI

2.4 伴发症状

222 例患者中，48 例（21.62%）无临床症状，仅表现为生化指标水平异常；174 例（78.38%）伴随临床症状，最常见乏力、食欲减退、恶心、厌油等。详见表3。9 例（4.05%）为药物超敏反应综合征表现。

表3 药物性肝损伤伴其他系统/器官损伤及其临床表现（n=643）Tab.3 DILI-associated other system/organ injuries and their clinical manifestations（n=643）

2.5 用药时间

DILI 出现最短时间为1 d，最长为1 年，中位数为30 d。15 d 内出现 DILI 的患者最多，185 例（83.33%）DILI发生于60 d内。详见表4。

表4 222例患者药物性肝损伤出现时间分布Tab.4 Distribution of onset time of DILI in 222 patients

2.6 严重程度分级及转归

1 级和2 级共174 例，占78.38%。经停药和（或）护肝治疗后好转201 例（90.54%）。抗结核药致轻 - 中-重度DILI 201 例，经停药或换药和护肝治疗后未愈8 例（3.98%）；急性肝衰竭20 例，经停药和护肝治疗未愈12例（60.00%）；致死1例。详见表5。

表5 222例不同分级药物性肝损伤患者的预后情况Tab.5 Prognosis of 222 patients with different grades of DILI

2.7 抗结核药致DILI 预后影响因素分析

抗结核药致急性肝衰竭患者未愈发生率为57.14%，显著高于轻 - 中 - 重度DILI 的 38.10%（χ2=69.355，P<0.001）；肝病史、吸烟史和酗酒史为抗结核药致DILI患者预后不良的危险因素（P<0.05）；好转组与未愈组白蛋白水平有显著差异（P< 0.05）；ALP，TBA，TBiL越高，预后越差。详见表6。

表6 222例药物性肝损伤患者预后影响因素分析Tab.6 Influence factors of prognosis in 222 patients with DILI

3 讨论

3.1 抗结核药对肝的损害

抗结核治疗往往需要长疗程和多药联用，故DILI在抗结核治疗过程中非常普遍。老年人，酗酒，肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病，营养不良，结核病复治，心功能不全和糖尿病患者中抗结核药致DILI 发生率较高［6］。抗结核药物中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、利福布汀、利福喷丁等致DI⁃LI 的发生率较高［4］。抗结核药致急性肝衰竭患者未愈发生率为57.14%，显著高于轻 - 中 - 重度DILI 的38.10%（χ2= 69.355，P< 0.001）。SUN 等［7］报道，抗拮核药致严重肝损伤患者痰涂片或培养转阴率显著低于轻- 中度肺损伤患者，抗结核药致DILI 不仅影响抗结核治疗方案和进程，还影响患者的生命安全。

3.2 性别、年龄的影响

本研究中抗结核药致DILI男性是女性患者的1.36倍（128/94），与李凌未等［8］的报道结果一致，可能与结核患病率男性（64.39%）高于女性（44.51%）［9］有关。其中，>40～60岁患者占比最高（45.95%），其次为>60岁（28.38%），可能与45～65 岁人群结核发病数最多有关［9］。

3.3 发生时间和临床表现

185 例（83.33%）抗结核药致肝损害发生于60 d内，与文献［9］报道一致。可能与治疗开始前2个月为治疗强化期联合使用抗结核药品种较多有关。抗结核药致DILI 临床表现各异且无特异性，可表现为无症状一过性转氨酶升高，也可出现肝衰竭。48 例（21.62%）无临床症状仅表现为生化指标水平异常。WU等［10］的研究表明，开始用药2个月内定期监测肝功能和出现不可耐受症状及时检测肝功能可有效发现无症状肝损伤，降低住院率，提高抗结核治疗依从性。提示为及时发现抗结核药致无伴随症状肝损伤，抗结核治疗期间特别是用药后60 d 内需定期监测肝功能。174 例（78.38%）伴随临床症状，最常见乏力、食欲减退、恶心、厌油等。周林等［11］发现，抗结核药致DILI 伴随的消化系统症状与ALT 和TBiL 异常有显著相关性。因此，抗结核治疗过程中需监测抗结核药所致肝损害伴随临床表现，特别是消化系统症状，应及时检查肝功能。抗结核药致DILI 以肝细胞损伤型多见，混合型和胆汁淤积型次之，与文献［12］报道一致。

3.4 抗结核药致DILI 预后相关因素分析

本研究中发现，肝病史、吸烟和酗酒史为抗结核药致DILI预后不良的危险因素（P<0.05），好转组和未愈组白蛋白水平有显著差异（P< 0.05）。本研究中慢性HBV 携带、戊型病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝炎、药物性肝损史、脂肪肝等肝病史为发生抗结核药致DILI 预后不良的危险因素。陈建等［13］的研究发现，慢性HBV携带，戊型病毒性肝炎和肝硬化是抗结核药致肝衰竭的相关危险因素。肝脏是多数药物解毒及代谢的主要器官。患者既往存在其他病毒性肝病史、脂肪肝和HBV携带，其肝脏自身存在损伤，导致肝脏血流灌注不足，肝药酶活性下降，会造成药物清除率降低，肝脏药物浓度增加，对肝脏造成毒性，导致抗结核药所致肝损伤预后不良。酒精可诱发肝硬化，导致患者肝功能异常，不利于药物的吸收及毒素的清除等［14］。酗酒不仅可致酒精性肝损害，也可影响抗结核药的代谢引起的肝损伤及其预后不良。吸烟可致慢性肝脏炎症，造成肝功能异常［15］。DEVARBHAVI 等［16］发现，血清低白蛋白为抗结核药致肝损伤死亡和肝衰竭的危险因素。血清白蛋白水平降低，药物与白蛋白结合数量降低，导致游离药物增加，药物毒性增加。此外，肝脏可合成白蛋白，一旦出现低蛋白血症表明肝脏合成功能受损，可能预后较差。抗结核药致DILI 患者的ALP，TBA，TBiL 水平越高，预后越差。与刘丽娜等［17］报道的血清TBiL，TBA，ALP 等为可独立预测DILI 预后的指标结果一致。因此，用药前仔细询问患者有无肝病史、酗酒史和吸烟史，定期监测肝功能，以减少抗结核药致DILI不良预后的发生。

3.5 建议

用药前询问患者相关既往史，控制相关合并症。肺结核合并HBV - DNA 阳性患者临床发生DILI 的概率较高［18］，联合抗病毒药可降低抗结核药对肝功能的影响［19-20］。在治疗过程中，对无症状者定期监测，有症状者及时检测肝功能，特别是用药后60 d 内。有高危因素者应每周或每2 周检查1 次，无高危因素者每月监测1 次［4］。警惕有肝病史、吸烟史、酗酒史、低白蛋白水平和接受抗结核治疗后ALP，TBA，TBiL 水平升高患者预后不良。