术前营养对老年口腔鳞状细胞癌患者预后的影响

王晓敏，林晓珂，施晴谊，周偲偲，莫佳丽，何保昌

口腔癌是指发生在口腔的恶性肿瘤总称，大约90%为鳞状细胞癌[1]。近年来，口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)的诊疗技术取得了很大进展，但其预后并未得到明显改善，其5 a 生存率仍在50%左右[2]。老年患者是OSCC的高发人群，占总发病人数的40%～60%[3]。由于身体机能降低、一般情况变差，老年患者术后易出现预后不良[4]。研究表明，癌症患者全身营养状况与术后并发症及生存率息息相关[5]，合理的营养支持有利于改善患者预后[6-7]。目前，血清白蛋白(serum albumin, ALB)、预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)和老年营养风险指数(geriatric nutritional risk index, GNRI)等营养指标已被用于评估喉癌、结直肠癌[8]、肝癌[9]等癌症患者的预后，且预测性能较好。本研究以≥60岁术后OSCC患者为研究对象，探讨老年OSCC患者的预后与ALB、PNI、GNRI之间的关系，旨在为提高OSCC老年患者的预后提供新的思路与依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2013年11月—2019年11月在福建医科大学附属第一医院口腔颌面外科确诊的老年OSCC患者477例，男性259例，女性218例，年龄(69.03±6.67)岁(60～90岁)。纳入标准：(1)经手术或活检取得组织标本，病理确诊为原发性口腔癌；(2)年龄≥60岁；(3)福建本地居住>10 a。排除标准：(1)继发性口腔癌、代谢性疾病及病情危重、全身营养状态疾病、无法清晰回答问题者；(2)既往有放疗或化疗史，或术前3个月内服用抗生素等药物者；(3)身高、体质量、血液信息不完整者。本研究经福建医科大学伦理委员会([2011]福医伦理审字第(53)号)以及福建医科大学附属第一医院伦理委员会(闽医大附一伦理医技审[2015]084-1号)审批同意，调查对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 调查方法 经统一培训的调查员采用调查表对患者进行流行病学面访调查。调查内容包括：一般情况(年龄、性别、文化程度、职业、居住地、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、口腔卫生状况、肿瘤家族史等)、患者在院诊治情况(口腔癌确诊时间、肿瘤部位、TNM分期、组织学分级等)、既往病史(高血压病、糖尿病病史)、治疗情况(手术、放疗、化疗等)以及术前营养指标等。

1.2.2 术语及定义 (1)ALB是临床上常用的生化指标，推荐范围为40～55 g/L，<40 g/L为营养不良。(2)PNI是一种综合性营养评价指标。利用X-tile软件寻找PNI的最佳截断点，并根据最佳截断值将患者分为高水平组和低水平组。(3)GNRI 是临床上常用的一种简单客观的营养评估工具。理想体质量由洛伦兹公式计算得出，当患者体质量超过理想体质量时，设定实际体质量/理想体质量为1。根据文献[1]将患者按GNRI值分为两组：>98为正常组，≤98为营养不良风险组。

PNI=ALB(g/L)+0.005×淋巴细胞(计数/μL)

GNRI=1.489×ALB(g/L)+41.7×(实际体质量/理想体质量)

男性体质量=身高-100-[(身高-150)/4]

女性体质量=身高-100-[(身高-150)/2.5]

患者出院后，采用前瞻性随访研究的方法，以电话调查的方法进行随访。每6个月收集1次信息，电话随访以1周内连续3次不同时间随访失败定为失访，失访、死于其他疾病或随访截止时间仍存活者视为截尾数据。随访截止时间为2021年8月7日，共收集病例477例，截尾数据367例，其中失访42例，死于其他疾病20例，共随访19 604.8人月。研究终点是疾病特异生存率(disease specific survival，DSS)，定义为仅与OSCC相关的死亡事件。

1.3 统计学处理 对收集的资料进行统一编码后，采用EpiData 3.1软件建立数据库，对数据进行双核录入，并用R语言(3.6.3版本)对数据进行分析处理。生存分析采用log-rank检验进行处理。采用单因素和多因素Cox比例风险模型计算危险比(hazard ratio, HR)和95%置信区间(confidence interval，CI)。利用赤池信息准则(Akaike information criterion, AIC)、一致性指数(Harrell’s C-index, C)、Somer’s D以及似然比(LRχ2)评估不同营养标志物的多变量回归模型的鉴别能力。AIC值越低，模型拟合度越好，一致性指数、Somer’s D以及LRχ2越高，回归模型的预测能力越强。所有P值均为双侧概率检验，P<0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 患者的人口统计学和临床特征见表1，单因素Cox分析结果显示，T分期、N分期、有无复发转移均是OSCC患者预后的影响因素，年龄、性别、吸烟、饮酒、治疗方式、复发转移对预后无显著影响。

表1 患者的特征和单因素生存分析结果

2.2 OSCC患者预后单因素和多因素Cox回归分析 通过单因素Cox回归模型与log-rank检验，调整可以混杂因素(年龄、性别、文化程度、职业、居住地、体质量指数、吸烟史等)的单因素Cox回归分析结果显示，ALB≥40 g/L、PNI≥35.71、GNRI>98与OSCC预后呈显著负相关(P<0.05，图1)。

ALB：血清白蛋白；PNI：预后营养指数；GNRI：老年营养危险指数。A:ALB;B:GNRI;C:PNI。

在单因素分析的基础上，将ALB、PNI及GNRI 3个营养指标分别进行多因素逐步回归分析，构建不同的Cox多因素回归模型(模型2～4)。与ALB< 40 g/L比较，≥40 g/L的患者死亡风险降低38%(HR=0.62，95%CI=0.40～0.97)；PNI较高(≥35.71)的患者死亡风险降低54%(HR=0.46, 95%CI=0.27～0.80)；高水平GNRI(>98)的患者死亡风险降低40%(HR=0.60，95%CI=0.37～0.97)。与多因素模型1(基础多因素模型，仅调整年龄、性别等基线特征)比较，构建的Cox模型具有较好的预测性能(模型2：C-index=0.78，Somers’ D=0.55，LRχ2=65.51；模型3：C-index=0.78, Somers’ D=0.56，LRχ2=67.80；模型4：C-index=0.78，Somers’ D=0.55，LRχ2=65.33)(表2)。

表2 OSCC患者预后单因素和多因素Cox回归分析

2.3 高血压病、糖尿病分层下的营养指标与OSCC患者的预后关系 采用Cox模型分析在有无高血压病及糖尿病的情况下，ALB、PNI、GNRI与OSCC患者预后的关系。在调整年龄、性别、职业及文化程度等一般情况以及治疗方式、TNM分期等临床特征等因素后，无论有无高血压病史，较高水平的PNI与降低OSCC死亡风险总是存在关联(无高血压病史：HR=0.50，95%CI=0.25～0.98；有高血压病史：HR=0.23，95%CI=0.08～0.67)；而较高水平的PNI与有无糖尿病史的OSCC患者的预后之间差别无统计学意义。此外，本研究尚未观察到营养指标ALB和GNRI在高血压病及糖尿病分层下与OSCC患者的预后之间存在关联(表3)。

表3 高血压病史、糖尿病史分层下营养指标与OSCC患者的预后关系

3 讨 论

研究发现，术前营养不良与手术风险的增加及住院时间延长有关，可增加老年人的发病率和死亡率[10]。包括ALB、PNI和GNRI在内的营养指标已被用于评估喉癌、结直肠癌、肝癌等癌症患者术后的营养状况[11]。本研究探讨了ALB、PNI、GNRI的术前水平与老年OSCC患者术后的预后结局之间的关联，并评估了三者的预后性能。

ALB是人血浆中的主要蛋白，可以稳定细胞生长和DNA复制，缓冲生化反应，维持性激素稳态，在多种生理和病理过程中发挥作用[12]。此外，ALB还是评估营养状况的重要指标。已有研究表明，低水平的ALB是OSCC预后不良的一个独立危险因素[13]。本研究结果与之一致。PNI是根据ALB和淋巴细胞总数计算而来，淋巴细胞作为重要的免疫细胞，在免疫检测肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移中发挥着关键作用。故PNI水平能同时反映癌症患者的营养、免疫和炎症状况。在数据统计阶段，采用X-tile软件根据PNI的最佳截断值将研究对象分为高水平组(≥35.71)与低水平组(<35.71)。多因素Cox比例风险模型分析结果表明，治疗前，高水平PNI是OSCC预后的独立保护因素(HR=0.46，95%CI=0.27～0.80)，这与最近的一项荟萃分析[14]关于术前低PNI是老年鼻咽癌预后的不良因素的结论一致。SUGAWARA等[15]和TAKAHASHI等[16]的研究也发现，术前低PNI的高龄胃癌患者具有更差的预后。GNRI是将ALB、身高和体质量等营养状况的客观指标结合在一起的另一营养预测指标，由营养风险指数(nutritional risk index，NRI)演变而来，尤其适用老年患者的预后研究。本研究发现，高水平GNRI的OSCC患者，死亡风险显著降低(HR=0.60，95%CI=0.37～0.97)，这与先前在食管癌[17]、非小细胞肺癌[18]的相关研究结果相似。OSCC患者由于咀嚼、吞咽困难等原因，摄取食物不便，影响营养物质的摄入吸收，其营养风险可能更高。而老年患者由于身体机能差，机体免疫力及抵抗力水平下降，且可能合并高血压病、糖尿病等多种基础疾病，在治疗前更易发生营养不良的情况[19]，进而影响其预后的生存质量。

高血压病和糖尿病作为老年人群中患病率较高的疾病，与营养不良的发生关系密切[20-21]。合并高血压病或糖尿病可能使老年肿瘤患者的生存率下降。然而，本研究尚未观察到高血压病及糖尿病患者ALB、PNI和GNRI等营养指标与OSCC 预后有更明显的关联，可能与样本量较小有关。可见，ALB、PNI和GNRI与合并有高血压病或糖尿病的老年OSCC患者预后间的关系仍需在更大人群的长时间随访中进一步验证。

本研究结果显示，ALB、PNI和GNRI等营养指标在术后老年OSCC患者中具有良好的预测价值，提示通过3个营养指标进行预测是一种方便易行的方法，可作为术后老年OSCC患者生存的有效预测指标，对于老年OSCC患者个体化临床治疗中综合营养状况的评估具有重大意义。本研究仍存在一定局限性：首先，病例仅来自福建医科大学附属第一医院口腔颌面外科，数据的选择偏倚难以避免；其次，样本量相对较小，在将来的研究中应适当增加样本量并进行多中心验证，以得出更准确且更适于推广的研究结果。

致谢：感谢福建医科大学附属第一医院口腔颌面外科的林李嵩、邱宇和施斌主任在资料收集方面所提供的帮助！感谢邓青榕在论文选题、设计、结果分析、论文撰写和修改方面所提供的指导和帮助。