致病基因变体会导致心力衰竭

据Reichart D 2022 年8 月5 日[Science，2022，377（6606）：eago1984-eago1984.]报道，北美洲、欧洲和亚洲6 个国家的54 名研究人员研究结果表明，不同的基因缺陷以不同的方式导致心力衰竭。 对来自健康心脏和衰竭心脏的细胞的首次全面单细胞分析，发现导致心肌病患者心力衰竭的分子和细胞机制由该患者携带的特定基因变体决定。

这项新的研究显示，细胞类型组成和基因激活图谱根据这些基因变体而变化。 美国布莱根妇女医院、加拿大阿尔伯塔大学、德国北威州心脏病与糖尿病中心、波鸿鲁尔大学和英国帝国理工学院采集了61 例衰竭心脏和18 例健康供者心脏（作为对照）的大约88 万个细胞，对其激活的基因进行研究。

研究人员首先对扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM）进行研究。DCM 是导致心脏移植的最常见的心力衰竭形式。它涉及到心室壁的扩张，特别是在左心室，即心脏的主要动力泵区。 心肌变得虚弱，损害了心脏的收缩和泵血能力，最终导致心力衰竭。研究人员研究了携带通常导致心肌病的不同基因突变的患者的心脏组织。 这些基因突变发生在心脏中具有不同功能的蛋白中，分析表明，这些突变引发了不同的反应。 在单细胞水平上研究了心脏组织中的致病基因变体，精确地描绘出特定的致病变体如何驱动心脏功能障碍。 通过使用单细胞测序方法，对每种心脏细胞类型和众多亚型进行了逐一分析。 研究人员精确地描述了每个心脏中的各种突变，并将它们相互比较，以及与健康心脏和扩张、功能障碍的原因不明的心脏进行比较。 在基因水平，可以看到心肌病并不统一地引发相同的病理途径。相反，不同的突变诱发了特异性的反应和一些共同的反应，从而导致了心脏衰竭。这些基因型特异性的反应指出了治疗机会，可能为开发精确的目标干预措施提供信息。

研究人员发现，在DCM 中观察到的纤维化，即结缔组织的异常生长并不是由心脏中成纤维细胞数量增加引起的。这些细胞的数量保持不变。但现有的细胞变得更加活跃，产生更多的胞外基质，填补结缔组织细胞之间的空间。研究人员没有观察到心脏成纤维细胞的过度产生， 而只是观察到细胞亚型比例的转变， 其标志是专门产生胞外基质的成纤维细胞数量的增加。 这一现象在RBM20 基因突变的患者的心脏中特别明显。 单细胞测序显示，在扩张的心脏中存在着一系列这样的基因型特异性差异。

研究人员还分析了心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathies，ACM），心肌细胞越来越多地被脂肪和结缔组织细胞所取代，特别是在右心室。 尽管这种形式的心肌病也可以由几个基因的突变引起，但是研究人员主要分析了PKP2 基因。 比较了从右心室和左心室获得的细胞的信号传导途径。研究结果确定了这种类型的心肌病患者的心肌中细胞脂肪产生增加的原因。从心脏高度特异化的细胞中获得的精确分子特征让人们能够预测细胞之间的通信途径。 心肌病的不同遗传原因与细胞通信网络的特定畸变有关。 这是驱动心肌病的特定机制的明显证据。 研究人员利用人工智能从所有这些数据中开发出一种模型。 基于各种心脏细胞类型中分子变化的具体模式，该算法可以高度自信地预测哪种突变——证实基因和细胞激活的差异与特定基因的致病变体有关。