基于多模态磁共振的影像组学在肝纤维化诊断中的研究进展

魏焕焕，付芳芳，吴亚平，孟楠，魏巍，王梅云*

1.郑州大学医学科学院，河南 郑州 450000； 2.河南省人民医院影像科，河南 郑州 450003；*通信作者 王梅云mywang@zzu.edu.cn

肝纤维化的进展是慢性肝病患者发生肝硬化、肝癌甚至死亡的主要原因，其病理过程是针对由各种病因（包括病毒、酒精、药物损伤、自身免疫、胆汁淤积、代谢性疾病等）导致的肝脏实质损害而进行的反复修复，并伴有细胞外基质在肝内异常沉积[1]。早期诊断对于延缓肝纤维化的进展至关重要，及时对肝纤维化进行干预可以逆转其病理过程[2]。目前活检是确诊肝纤维化的“金标准”，但因有侵入性，存在引发大出血、内脏损伤甚至死亡的风险，且由于采样误差的存在可能造成误诊。无创的影像学技术成为评估肝脏疾病严重程度的重要手段。传统的影像学阅片评估通常在肝纤维化发展为肝硬化或伴有相应的并发症时才能做出准确诊断，对肝纤维化的早期评估存在一定的局限性[3]。根据METAVIR分级系统，肝纤维化严重程度由低到高可分为5级：F0=无纤维化，F1=无纤维间隔的门静脉纤维化，F2=少量纤维间隔的门静脉纤维化，F3=大量纤维间隔而无肝硬化，F4=肝硬化。随着纤维化程度进展，发生肝细胞癌、门静脉高压和肝衰竭等的风险越高[4]。肝纤维化程度是疗效与预后的重要预测指标[5]。

影像组学是近年快速发展的一项机器学习辅助诊断方法，其通过对影像进行高通量特征提取，获得肉眼难以评估的细微信息，进而构建具有高分辨能力的辅助诊断模型。影像组学特征分为一阶、二阶和高阶统计特征[6]。一阶统计量通常基于直方图的方法，仅描述个体体素值的分布，而忽略空间关系，并将感兴趣区精确到单个值的平均值、中位数、最大值、最小值，以及图像强度的均匀性或随机性（熵）、直方图值的偏度（不对称）和峰度（平坦度）。二阶统计特征通常是纹理特征。纹理分析最开始应用于航天卫星拍摄的地图分析[7]，主要用来描述像素间的空间关系，表征了图像中显示物体的底层结构[8]，并且常用灰度共生矩阵描述纹理特征值，灰度共生矩阵的概念由Haralick等[7]于1973年提出，其思想基础是通过研究灰度的空间相关特性描述纹理特征。高阶统计方法则是对图像施加滤波或进行数字变换，从而对影像图片进行定量特征的提取，这些特征主要是为了识别或突出更加精细的图像细节。

应用影像组学挖掘医学图像中大量肉眼难以评估的细微信息，可以克服视觉诊断的不足，降低误诊率和漏诊率[9]。该方法已成功应用于多个系统的占位性病变，如肺癌、乳腺癌、直肠癌、宫颈癌等，能够反映病变的潜在病理生理学信息。目前肝脏影像组学分析步骤如下：首先由专业相关人员勾画感兴趣区，然后针对感兴趣区高通量计算影像组学特征，通过统计学分析后，利用特征选择方法选择出具有较高的诊断敏感度及特异度的组学特征，最后再进行预测性诊断。本文分别对既往基于不同磁共振序列的肝纤维化组学特征研究进行综述。

1 基于非增强的T1WI 与T2WI 的纹理分析

随着肝纤维化的进展，肝脏的质地、形态和轮廓会发生改变，可表现为肝实质呈结节状改变、肝左右叶比例失调、肝裂增宽等征象，从而导致图像上纹理分布规律的异质性也随之增加。有研究表明[10]，无论采用哪种影像技术模式，多类特征的联合应用可有效提升肝纤维化分期的准确度。Jirák等[11]在1.5T磁共振上使用T2WI图像对肝硬化患者进行分析，最终选择16个一阶和二阶纹理特征，包括峰度、偏态、差熵等，发现纹理分析可以成功鉴别肝硬化患者，也验证了将几种纹理特征进行组合后可以使它们对大批量患者的适用性增加。House等[12]使用1.5T磁共振对肝纤维化患者的T2WI图像进行纹理分析，提取出14个纹理特征，包括角二阶矩、对比度、逆差分矩和熵等多阶参数，发现来自T2WI高分辨率磁共振的纹理测量对鉴别有无纤维化具有较高的诊断敏感度，并且该研究在纳入年龄、T2的横向弛豫率及肝脏脂肪变性等特征后，极大地提高了模型的鉴别诊断能力，其受试者工作特征曲线下面积（AUC）达0.91。Kato等[13]使用人工神经网络程序对T2WI图像提取出的7个纹理特征分析发现，肝纤维化检测的AUC仅为0.525，这可能与该研究在对T2WI图像纹理评估过程中未纳入慢性肝损害引起的炎症因素有关，而且该研究采用的计算器算法较为单一，也可能增加实验结果的不稳定性。同样的定量研究表明[14-15]，T1弛豫时间与肝纤维化分期呈一定程度的正相关，即T1弛豫时间会随肝纤维化程度的进展延长。Zhao等[16]纳入57例肝纤维化患者，通过对反相位T1WI、同相位T1WI和T2WI图像进行纹理分析，用最大相关法在每个序列选出8个具有高度相关性的特征，用于区分早期与晚期肝纤维化的模型，每个序列最终模型的AUC分别高达0.87、0.90和0.96。另有学者通过构建肝纤维化大鼠模型并对磁共振平扫序列进行影像组学研究，也取得了良好的实验结果[17]。

以上研究证实基于磁共振非增强的T1WI、T2WI图像的影像组学特征参数在肝纤维化诊断及分期鉴别中的潜在价值。T1WI、T2WI平扫序列作为临床中肝脏磁共振的常规扫描序列，操作简易，避免了造影剂过敏的风险。在结合影像组学的研究中有待纳入相关临床指标以提高对肝纤维化分期模型的诊断效能及稳定性。

2 基于增强的T1WI 的纹理分析

使用增强对比检查评估肝纤维化时不易受到肝内脂肪变性或铁沉积等因素的影响，其结果与常规磁共振序列相比具有较强的鲁棒性，并且当肝纤维化所致肝脏质地呈弥漫性网状结构时，在增强图像上也能够良好地显示。Kato等[13]利用有限差分法和人工神经网络对肝脏的钆喷酸葡胺增强与平扫磁共振图像进行纹理研究，共得到7个纹理特征，包括均值灰度值、标准差、对比度、角秒矩、熵、均值和逆差矩，经计算机分析，钆增强平衡相图像的AUC（0.801）大于T1WI（0.597）或T2WI（0.525），推断钆增强的平衡相位图像最适合用于预测肝纤维化的程度。相比单独使用某一种肝脏增强造影剂，钆螯合物的正增强和超顺磁氧化铁的负增强联合起到的互补作用，能够更全面地表征肝纤维化相关的异常信号。Bahl等[18]研究发现，基于双重增强图像构建的组学模型区分F≤2和F≥3的敏感度、特异度和总准确度分别为91.9%、83.9%和88.2%，证明磁共振双重对比增强成像联合定量纹理分析有望成为评估肝纤维化程度的潜在工具。

肝纤维化的持续性进展不但会造成肝脏质地、形态或轮廓等的改变，还会引起不同程度的肝脏坏死、炎症，并且由于肝纤维化分期与炎症活动度分级并不一定成平行关系，相同纤维化分期患者可能有不同的炎症活动度分级，相应的肝功能也随之受到损害，肝胆特异性对比剂可以通过评估肝功能间接表征肝纤维化程度。Zheng等[19]利用钆贝葡胺（gadobenate dimeglumine，Gd-BOPTA）增强图像的放射学特征构建模型，发现基于临床放射学特征的模型鉴别晚期肝纤维化的AUC为0.754，在纳入影像组学特征后，模型的诊断效能得到显著提高（AUC=0.874，P＜0.05）。另有学者[20]利用钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）不同增强时态图像和时域差异信息构建影像组学模型，结果表明模型区分显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的AUC分别达86.7%、87.4%和90.0%。Park等[21]利用Gd-EOB-DTPA增强肝胆期磁共振图像，共提取了43个组学特征（灰度共生矩阵24个，灰度游程矩阵11个），诊断临床显著性纤维化、晚期纤维化和肝硬化时，基于Gd-EOB-DTPA的影像组学模型的AUC分别为0.90、0.89和0.91，优于标准化增强扫描及血清学的诊断效能。

慢性肝病患者肝细胞中通常会引起脂质积聚和铁沉积，导致平扫T1WI和T2WI弛豫时间发生变化，而磁共振增强扫描却不受这些因素的影响，因此提高了诊断准确度。Gd-EOB-DTPA作为肝胆特异性造影剂，不但具备肝脏局灶性病变的高检出率优势，而且还有助于肝细胞功能的评估，联合影像组学可为肝纤维化精准诊断提供更多有价值的信息，在未来的研究中，需要考虑肝脏炎症活动度的影响以确保模型的可靠性。

3 基于“弥散模型”的影像组学分析

近年来，随着影像技术的发展，功能磁共振序列在诊断肝纤维化中也发挥着很大的优势。磁共振扩散加权成像（DWI）是一种功能性磁共振成像技术，用于检测活体组织内水分子自由扩散运动，并通过表观扩散系数（ADC）量化水分子的扩散过程[22-23]。肝纤维化不仅会造成肝细胞外胶原蛋白异常沉积，还可引起肝窦阻力增加以及肝脏血流动力学改变，从而导致肝脏的异质性增加及相应ADC直方图的变化。胡国翠等[24]采用3.0T磁共振扫描仪及大鼠专用线圈对肝纤维化大鼠ADC图像进行直方图分析，发现峰度及熵对诊断不同肝纤维化分期阶段具有良好的诊断价值，其中峰度在鉴别肝纤维化分期F≥1、F≥2、F≥3、F≥4时的AUC分别为0.732、0.773、0.799、0.789。Yang等[25]通过3.0T磁共振扫描仪对84例患者进行全肝ADC图直方图分析，并计算ADC的均值、中位数、偏度、峰度、标准差及第5、10、25、75、90、95百分位数，其中ADC均值和ADC 75百分位数识别肝纤维化（F1～F4）、中度至晚期肝纤维化（F2～F4）、晚期肝纤维化（F3～F4）、肝硬化（F4）的AUC分别为0.87、0.83、0.82、0.76和0.88、0.82、0.80、0.74。

双指数模型DWI 又称为体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM），能够同时对组织中水分子的扩散率及血流灌注进行定量评估。付芳芳等[26]研究证明，与DWI的单指数模型相比，DWI双指数模型及拉伸指数模型评估肝纤维化的分期诊断有更大的优势。Hu等[27]对56名肝纤维化患者采用IVIM-DWI成像，并对基于ADC、真扩散系数（D）、伪扩散系数（D*）和灌注分数（f）图像进行直方图研究，从中提取包括均值、标准差、偏度、峰度、最小值、最大值、范围、四分位数间距和百分位数（10、25、50、75、90）等直方图指标，并验证了它们对诊断肝纤维化分期的良好效能。当诊断显著肝纤维化时，D图的均值、四分位数间距以及第50、75、90百分位的AUC达0.901、0.859、0.876、0.943、0.886，当用于诊断晚期肝纤维化或肝硬化时，其AUC分别达0.917、0.922、0.943、0.985、0.939，其中第75百分位的鉴别效能最佳。拉伸指数模型是一种非高斯扩散的模型，能够更加真实地反映组织内的水分子扩散情况。Sheng等[28]对通过3.0T磁共振成像获取肝纤维化大鼠扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）的直方图，并对校正扩散系数、扩散峰度（K）和ADC图进行直方图分析，发现D图的均值、中位数、25、75百分位、峰度、K图的中位数、25百分位、偏度、ADC图的75百分位与纤维化分期均有良好的相关性，并且验证了DKI直方图分析在检测肝纤维化不同分期方面较ADC具有更高的诊断效能。

目前国内外针对DKI序列、DWI双指数模型及拉伸指数模型等扩散技术联合影像组学对肝纤维化的诊断与鉴别分期研究较少，部分研究对象是动物模型，未来有待进一步深入探究。

4 影像组学在肝纤维化研究中的不足及应用前景

随着人工智能技术的迅速发展，影像组学在提取大量图像信息和临床应用方面表现出巨大的潜力。影像组学分析主要是基于磁共振、CT、超声、正电子发射层析成像等影像图像的分析，并且已经应用于人体多个系统及组织生理病理的评估研究。影像组学在无创性评估肝脏疾病方面，已有相关研究证明基于磁共振的影像组学优于其他影像成像技术。目前，基于影像组学方法进行肝纤维化分期仍面临较多挑战，具体包括：①由于高质量肝纤维化影像数据及标签难以获得，当前研究仍存在数据量不足的问题，通过多中心数据共享将有助于缓解数据量带来的影响；②模型建立过程中采用的特征选择方法和分类器模型可能引入偏差，可能出现过拟合的现象，模型的准确性和可靠性有待进一步临床验证；③不同中心、不同设备、不同采集参数获得的磁共振影像数据在亮度的整体分布上存在较大差异，可能影响影像组学特征计算的可对比性，目前对如何减少影像数据差异，尚缺乏有效的统一处理流程；④目前模型多采用单独序列或若干序列进行构建，如何发挥磁共振多模态的优势，实现疾病的综合辅助诊断，仍需要有效的模型构建算法研究；⑤模型建立过程中采用的环境与实际临床环境可能存在比较大的差异，如何保证模型在实际工作中的有效性仍存在较大挑战。随着数据量的积累、多中心合作和算法的发展，基于多模态联合影像组学的肝纤维化鉴别辅助诊断及分期将为医师的临床决策提供支撑信息，促进个性化精准医疗的发展。