真实世界研究用于医疗器械研发现状及展望

史 彤

（上海市生物医药科技发展中心，上海 201203）

引言

近年来，基于从真实世界中获取的数据开展关于医疗器械综合评价研究并应用于研发，越来越受到学界、产业界等的关注。我国在推进医疗器械研发上市工作中的真实世界研究应用方面也取得了显著成效，多款医疗器械已在真实世界研究的支持下获批上市。同时真实世界研究也面临着提升研究效率、控制偏倚的挑战。本文梳理了国内外真实世界研究及其在研发创新方面的应用及相应的技术进展，结合相关实例，进一步展望真实世界研究在我国医疗器械的研发上市工作中的可行性与实用价值。

1 真实世界研究的定义

早在1993 年，美国科学家Kaplan 等[1]就在论文中提出了真实世界研究（Real World Study，RWS）的概念，即“在不同的真实世界环境下，如医院、社区或居家等场景，获取各种数据，通过适宜的方法评价某种干预手段对患者健康的影响”。其中，获得的数据被称为真实世界数据（Real World Data，RWD），美国食品药品监督局（Food and Drug Administration，FDA）在之后发布的《真实世界证据支持医疗器械监管决策的应用》及《FDA 真实世界证据研发架构》中进一步将RWD 定义为“从真实世界各种场景下，自然采集同患者相关的医疗干预手段和健康结局的数据”[2]。对RWD 在特定研究背景下进行整理分析、获得可用于证明医疗器械安全性或有效性证据称为真实世界证据（Real World Evidence，RWE）；为区别于临床试验、FDA 将其定义简化为“以随机临床试验之外的其他方法获取的关于药物使用情况或其潜在风险效益的数据”[3]。

作为医疗器械临床应用上市获批的“金标准”，随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）可产生的证据等级最高，但其研究人群相对固定、样本类型单一，不能准确反映医疗器械在多样化人群中的性能[4]；RWS 的证据来源虽然有别于RCT，且RWS 以观察性研究为主，但RWS 在多种统计学方法技术的配合下可进一步控制干预条件、保证随机性，其研究成果也逐渐成为医疗器械有效性、安全性评价的重要补充证据[5]。

2 真实世界研究用于医疗器械研发创新的实践应用

自2016 年美国《21 世纪治愈法案》颁布，RWS 产生的RWE 逐渐受到医疗器械研发机构的关注，各国也陆续提出政策指南以规范RWS 的开展流程[6]。2020 年，NMPA 发布了《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，提出用于医疗器械研发上市审批的RWD 质量要求和RWS 研究计划要求。

实际上，各国将RWS 用于医疗器械研发创新的实践早于相关政策颁布。美国于2012 年基于真实临床环境下评估了HeartWare 左心室辅助系统和其他同类系统治疗的患者临床结局和不良事件，以此评估该系统安全性。欧洲于2017 年开展了Lotus 经导管可回收主动脉瓣的安全性和有效性RWS，之后也基于欧洲医疗器械数据库中登记的数据，对心脏再同步除颤器、左心耳封堵器等医疗器械的安全性及有效性进行RWS 分析。

我国自2007 年就开始尝试使用RWD 对上市后的医疗器械开展综合评价研究，如Cypher、TAXUS 以及Firebird 三种药物洗脱支架血栓形成发生率比较，以及钛制空心螺纹钉疗效及不良反应分析。2019 年6月，NMPA 启动了在海南开展临床RWD 应用试点的工作。2020 年3 月26 日，NMPA 审批通过了国内第一个将RWD 用于上市申请的美国艾尔健公司“青光眼引流管”的上市申请。2022 年6 月20 日，NMPA 公布首个完全基于RWS 数据申报的用于治疗慢性非感染性葡萄膜炎的氟轻松玻璃体植入剂已获批上市。目前先行区眼科特许医疗器械还有数个被列为第二批拟通过真实世界注册申请的候选药械项目。

3 真实世界研究用于医疗器械研发创新的技术进展

大数据人工智能技术的发展为RWS 的开展带来新的契机。

3.1 自然语言处理技术（natural language process，NLP）

临床实践中产生的医学文本多为描述性语言，其结构多样且无统一格式。通过NLP 算法，可帮助计算机识别、理解其内在含义，可应用于处理EHR 中的非结构化文本信息（如手术记录、住院记录等），自动识别和提取文本中的内在关联。

3.2 数据链接技术

将区域性数据库进一步链接、构建大型多中心数据库、开展大数据RWS 的意义更为重大。其中，纵向数据链接可整合不同区域或人群的数据，实现样本数量扩增；横向数据链接通过扩展单一数据库存储量，增加单个样本所包含变量的种类与数据。

3.2.1 唯一患者标识

使用全国统一的唯一患者标识可避免患者因为就医场所的改变而导致数据不连贯，保证患者数据的可溯源性，特别适用于随访数据的采集。

3.2.2 唯一器械标识（unique deviceidentifier，UDI）

UDI 的应用可保证器械在流转过程中的所有环节均被记录。2019 年8 月，NMPA 颁布《医疗器械唯一标识系统规则》，随即上线的UDI 数据库已投入使用。

3.2.3 通用数据模型（common data model，CDM）

CDM被定义为标准统一的数据模型，可用表格进行可视化展现，实现多个数据库中的数据按照统一标准转换，保证其格式及规则一致，促进不同来源的数据相互连通。

3.3 安全信号自动监测技术

安全信号自动监测技术可用于信息即时反馈，精准、快速识别医疗器械在现实临床应用中触发的安全/风险信号，避免造成额外伤害。

3.4 机器学习技术

在RWS 中常用倾向性评分匹配来控制试验组和对照组相关变量以控制偏倚，但在实践中可能尚存在更多影响结局相关变量。利用机器学习模型可以计算各个变量的重要性得分并降序排序，不仅可对先验知识的变量进行评分，并可挖掘未知重要变量，最终得出医疗器械安全性有效性的重要变量因素。

4 真实世界研究用于医疗器械研发创新的展望

国务院多次发布有利于海南省政府对先行区临床急需进口医疗器械快速审批上市的政策。2019 年6月，海南RWD 应用试点工作正式启动；随后颁布的《关于印发<支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案>的通知》提出RWS 用于进口医疗器械注册申请在先行区内开展的相关工作方案；同月，《海南博鳌乐城先行区临床真实世界数据应用试点工作实施方案、领导小组方案及专家工作组方案》发布，进一步明确了RWS 中参研各方权责，为RWS 的开展奠定了基础。

推进医疗器械研发创新，探索在医疗器械研发注册中使用RWS、完善特许医疗器械监管政策。2021 年批准特许器械品种8 637 套，较去年增长200%。以海南省药械监管科学基地和重点实验室为依托，建设完成RWD 采集信息化平台，形成RWS 新标准、新方法、新工具，将为我国更大范围、更深层次真实世界研究用于医疗器械研发和实践提供良好的动力和契机。

5 结语

伴随RWS/RWE 领域的迅速发展，国内外在生物医药研发创新中使用RWS 的信心进一步提振，相应政策和指南也进一步激励将RWS 融入医疗器械研发的创新实践。满足需求的RWS 可为医疗器械产品有效性、安全性评价提供重要的证据支撑。生机勃勃的RWS 体系建设与发展带动RWD 研究能力大幅提升，在提升我国学科影响力的同时，也为医疗器械行业提供有利的科研保障。