富含miRNA的细胞外囊泡可重塑肿瘤微环境

据赵森林2022年1月11日[J Extracell Vesicles，2022，11（1）：e12186-e12186.]报道，复旦大学上海癌症中心研究人员发现，高转移的结直肠癌（CRC）癌细胞释放富含miR-181a-5p的胞外囊泡（EV），通过调节CRC癌细胞和肝星状细胞（HSC）之间的相互作用，以及肿瘤微环境（TME）的重塑，促进肝转移。这些发现确定了结直肠癌肝转移（CRLM）的一种新的特异性生物标志物，以及一种预测由CRC引起的继发性肝癌风险的新策略。

CRC在全球癌症相关死亡率中排名第二，50%CRC死亡是由肝转移引起的。肿瘤细胞与TME的相互作用在CRLM中起重要作用。因此，阐明肿瘤细胞与TME相互作用的机制对于提高人们对CRLM的理解至关重要。

EV以其脂质双层膜和携带许多生物分子为特征，通常被认为是参与TME细胞间通信的信使，并已被证明在几种类型的癌症的进展中起着重要作用。然而，CRC来源的EV是否通过分泌富含miRNA的EV调节HSC诱导肝转移，以及参与这一过程的miRNA仍有待确定。

研究人员首先检测了CRC细胞是否可以通过EV激活HSC。他们选择2株转移潜能较弱的大肠癌细胞株（HT29和SW480）和2株高转移细胞株（RKO和SW620），从条件培养基中分离纯化EV。结果发现，高转移的CRC癌细胞可以向HSC输送更多的EV。这表明高转移的CRC来源的EV可能在HSC和CRC癌细胞之间的相互作用中发挥关键作用。

研究人员验证了miR-181a-5p包装到CRC EV中，进而通过靶向SOCS3和激活IL6/STAT3信号通路而持续激活HSC。活化的HSC可分泌趋化因子CCL20，进而激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正反馈环，导致TME重编程，在CRLM形成转移前生态位。临床上，大肠癌患者血清中含有miR-181a-5p的高水平EV与肝转移呈正相关。

CRLM过程中CRC癌细胞与HSC之间串扰的一个新的分子机制，并可能成为突出预测CRLM风险的新靶点。此外，抑制反馈环可能被证明是改善CRLM患者预后的一种有前途的策略。