胰岛素抵抗与绝经后2型糖尿病患者股骨颈强度指数的相关性分析*

赵丹，赵翠平，叶新华

（南京医科大学附属常州第二人民医院1.内分泌科，2.老年科，江苏 常州 213004）

近年来，我国糖尿病患病率增长迅速。有Meta 分析纳入了130 多万糖尿病患者，其研究显示，未校正骨密度（bone mineral density,BMD）时，黄种人糖尿病女性患者的髋部骨折风险较无糖尿病对照组大1.72倍，校正BMD 之后的风险比是1.7倍[1]。绝经后2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus,T2DM）患者的髋部骨折发生率呈增长趋势，必将带来沉重的社会和经济负担。

骨强度综合指数是利用结构工程学原理来推导综合指数中的股骨颈强度。骨强度综合指数主要研究股骨颈的抗压能力（沿着主轴线）、抗弯曲能力及吸收冲击能量的能力[2]。ISHII等[3]研究发现，在校正年龄、种族、体质量指数（body mass index,BMI）、吸烟、钙摄入量等混杂因素后，糖尿病女性BMD 较健康女性高，但糖尿病女性股骨颈强度复合指数低，这与其较高的骨折发生率一致。而T2DM 的发病机制较为复杂，其中胰岛素抵抗（insulinre sistance,IR）是T2DM 发生、发展的重要基础。本研究探讨绝经后T2DM 患者IR 与股骨颈强度指数的相关性，为评估绝经后T2DM、IR 患者的骨骼健康提供了一个新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017 年9 月—2020 年12 月在南京医科大学附属常州第二人民医院内分泌科住院的绝经后T2DM 患者217例，年龄（63.68±7.11）岁，糖尿病病程（11.60±8.29）年，绝经年龄（50.35±3.63）岁。所有患者符合美国糖尿病协会《2017 年糖尿病诊疗标准》[4]，明确诊断为T2DM；且沟通交流、生理功能满足研究条件，对本研究知情同意。排除标准：①1 型糖尿病；②严重心、肝、肾疾病者；③曾服用过影响骨代谢的药物或接受过抗骨质疏松治疗；④垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺及自身免疫性疾病患者；⑤肿瘤、结核、转移瘤及有放化疗病史者；⑥髋关节置换术后患者；⑦子宫卵巢切除术；⑧无自主能力患者；⑨有BMD 检查禁忌证者。本研究经医医学伦理委员会批准[No：（2019）KY027-01]。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集及生化指标检测所有研究对象由专人测量身高、体重，计算BMI，记录糖尿病病程。采集住院后1 d 空腹静脉血，用罗氏COBAS8000（瑞士罗氏集团）测定空腹C肽，TOSOH 的G8-90SL（日本TSK 株式会社）测定糖化血红蛋白。

1.2.2 BMD测定采用Hologic Discovery Wi（美国Hologic 公司）双能X 射线骨密度仪测定所有研究对象的左侧股骨颈BMD。由经过专业培训的工作人员操作仪器，每日开机后常规进行仪器质量控制，重复测定变异系数CV 为0.308%。

1.2.3 髋部骨几何结构检测利用双能X 射线吸收仪自带软件（APEX System Software Version 3.2）提供的髋部骨几何结构分析软件HAS 测量患者左侧股骨颈。检测指标包括：股骨颈宽度（femur neck width,FNW）、髋关节轴线长度（hip axis length,HAL）。

1.2.4 计算稳态胰岛素评价指数（homeostasismodeall assessment of insulin resistance,HOMA-IR）HOMA-IR 的计算采用公式HOMA-IR=空腹胰岛素（FINS）（mIU/L）×空腹血糖（FPG）（mmol/L）/22.5[5]。在网站http：//www.ocdem.ox.ac.uk/上免费下载其计算软件，将实验数据输入上述软件即可得出HOMA-IR结果。

1.2.5 计算左股骨颈强度指数包括压缩强度指数（compression strength index,CSI）、弯曲强度指数（bending strength index,BSI）、碰撞强度指数（impact strength index,ISI）。CSI 为测量个体对作用于股骨颈主轴上，相当于体重压力的抵抗能力，CSI=（BMD×FNW）/体重。BSI 反映股骨颈对弯曲的抵抗力，BSI=（BMD×FNW2）/（HAL×体重）。ISI 反映股骨颈对碰撞的抵抗力，ISI=（BMD×FNW×HAL）/（身高×体重）[2]。

1.2.6 实验分组依据一项中国南方人群血糖的研究，推荐HOMA-IR 临界值为1.4 和2.0 可作为临床研究中评估IR 的参考[6]。本研究按HOMA-IR 数值分为3 组：HOMA-IR ＜1.4 为低IR组，HOMA-IR 1.4～2.0 为中IR组，HOMA-IR ＞2.0 为高IR 组。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（）表示，比较用方差分析，进一步两两比较用LSD-t检验；相关性分析用Pearson法，校正用偏相关系数。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床资料比较

本研究共纳入绝经后T2DM 患者217例，低IR组89例，中IR 组58例，高IR 组70例。3 组患者BMI、糖尿病病程、CSI、BSI 比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较结果：与低IR 组比较，中、高IR 组BMI 升高（P＜0.05），糖尿病病程缩短（P＜0.05），CSI、BSI 降低（P＜0.05）。3 组患者年龄、绝经年龄、糖化血红蛋白、BMD、ISI 比较，经方差分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组患者临床资料比较（）

2.2 HOMA-IR与CSI、BSI、ISI的相关性

Pearson 相关性分析结果显示，HOMA-IR 与BMI呈正相关（r=0.233，P=0.001），与糖尿病病程、CSI、BSI、ISI、糖化血红蛋白均呈负相关（r=-0.315、-0.197、-0.216、-0.161 和-0.143，P=0.000、0.004、0.001、0.018 和0.035），而与年龄、绝经年龄、BMD 无相关性（r=-0.096、0.001 和0.018，P=0.157、0.986 和0.788）。

校正了糖化血红蛋白和糖尿病病程后，HOMAIR 与CSI、BSI、ISI 呈负相关（P＜0.05）；校正了糖化血红蛋白、糖尿病病程、BMI后，HOMA-IR 与CSI、BSI的相关性减弱，但仍呈负相关（P＜0.05），HOMA-IR与ISI 无相关性（P＞0.05）。见表2。

表2 HOMA-IR与CSI、BSI、ISI的偏相关性分析参数

2.3 空腹C肽与CSI、BSI、ISI的相关性

Pearson 相关性分析结果显示，空腹C 肽与CSI、BSI、ISI 呈负相关（P＜0.05）。在校正了糖化血红蛋白和糖尿病病程后，空腹C 肽与CSI、BSI、ISI 的负相关仍存在（P＜0.05）。在校正了糖化血红蛋白、糖尿病病程、BMI后，空腹C 肽仅与BSI 的呈负相关（P＜0.05），与CSI、ISI 无相关性（P＞0.05）。见表3。

表3 空腹C肽与CSI、BSI、ISI的相关性分析参数

3 讨论

我国≥18 岁人群糖尿病患病率由2013 年的10.9%[7]，增长至2017 年的12.8%[8]。既往研究表明，尽管T2DM 患者的BMD 正常或升高，但是与非糖尿病患者比较，其骨折风险明显增加[9]。越来越多的研究开始关注骨微结构及骨力学参数变化。GINER等[10]研究显示，T2DM 对股骨的骨小梁微结构和骨力学性能存在负面影响。而FERRARI等[11]提出，T2DM 骨质疏松症的诊断应基于骨强度参数，如小梁微结构或皮质骨孔隙度的变化。

一项美国中年人群研究中，校正年龄、性别、种族/民族、绝经过渡期（女性）和研究地点后，较高的HOMA-IR 与3 个股骨颈强度指数均有较低的相关性，但与股骨颈BMD 无关。HOMA-IR 每增加1倍，强度指数下降0.34～0.40 SD[12]。在第4 次韩国国民健康与营养调查中，在校正混杂因素前后，两性的HOMA-IR 与CSI、BSI、ISI 呈负相关，其中CSI 关联最强[13]。对新加坡围绝经期非糖尿病女性进行的研究中，3 个股骨颈强度指数与IR 呈负相关，而与去脂体重无关，但在调整脂肪质量和年龄后，这种关联仅对ISI 有效[14]。以上队列由不同种族和不同糖尿病状况的人群组成，而本实验针对绝经后T2DM 患者的研究结果显示，CSI、BSI、ISI 随HOMA-IR 升高呈递减趋势，且CSI、BSI 在低IR 组和高IR 组中存在差异。Pearson 相关性分析结果表明，HOMA-IR 与CSI、BSI、ISI 呈负相关，其中BSI 关联最大；在校正了糖化血红蛋白和糖尿病病程后，这种关联仍存在；在校正了糖化血红蛋白、糖尿病病程、BMI后，HOMA-IR 与CSI、BSI 的相关性减弱，ISI 与HOMAIR 无相关性。本研究结果表明，较高的C 肽水平与较低的强度指数相关；在校正了糖化血红蛋白、糖尿病病程、BMI后，空腹C 肽仅与BSI 呈负相关，这说明IR，特别是高胰岛素血症，可能会对骨强度产生负面影响，尤其是股骨颈对弯曲的抵抗力。

骨是胰岛素的靶器官。成骨细胞特异性胰岛素受体缺陷小鼠的骨形成和骨吸收减少，同时骨量整体减少，表明骨形成受到的抑制程度大于骨吸收[15]。大鼠成骨细胞胰岛素信号转导的功能获得和丧失模型表明，成骨细胞的IR 会降低骨转换率和骨钙素（Osteocalcin,Ocn）活性[16]。BILOTTA等[17]发现，葡萄糖和IR 对成骨细胞MG-63 细胞分化产生负面影响，同时抑制Ocn基因表达。Ocn（-/-）小鼠的胶原纤维方向平行于骨纵向，磷灰石晶体大小正常，但磷灰石晶体C 轴不规则，骨强度降低[18]。这些研究表明，骨细胞尤其是成骨细胞的IR，导致Ocn 减少、活性降低，可能是骨强度降低的直接原因，与本研究中股骨颈强度指数降低结果一致。

Pearson 相关性分析结果表明，BMI 与HOMA-IR呈正相关，与既往研究结果一致[19]。但在一项非糖尿病、绝经后女性的研究中，IR 与更小骨骼尺寸、更大体积BMD 有关。这些相关性独立于体重及其他潜在的协变量，表明高胰岛素血症直接影响骨结构，而不依赖于肥胖[20]。本研究校正了BMI后，HOMA-IR、空腹C 肽与BSI 的负相关仍存在，提示高胰岛素血症对股骨颈抗弯曲能力存在的负面影响是独立于肥胖的。

本研究存在以下不足：①本课题为单中心回顾性研究，既往临床资料有限，纳入分析指标较少，有待更大样本、多中心、更全面的资料进一步研究。②其他研究表明股骨颈强度指数可以预测骨质疏松性骨折的风险，根据髋部的宏观结构和BMD 计算的骨强度可能不能反映骨的实际强度。因此，需要进一步的研究来验证这些测量方法预测骨强度的准确性。

综上所述，绝经后T2DM 患者IR 与股骨颈强度指数低有关，尤其是股骨颈对弯曲的抵抗力。改善IR、有规律的运动、控制体重有助于改善股骨颈强度，减少骨折风险。