儿童Wiedemann-Steiner综合征合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征1例

严镱展，陈波蓓

温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 耳鼻咽喉科，浙江 温州 325027

Wiedemann-Steiner综合征（WSS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，其临床特征为特殊面容、生长发育迟缓、轻中度智力低下、肘部毛发增多 等[1]，部分患者伴有阻塞性睡眠呼吸暂停的症状，现将接诊的1例WSS合伴阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）患儿的诊治情况报告如下。

1 病例资料

患者，男，9岁，因“反复睡眠呼吸暂停3年”入院，4年前因“发育迟缓”就诊，入院时身高仅有110 cm（-4SD），体质量19 kg（-3SD）（SD为参考人群标准差）。特殊面容：眼睑狭窄、眼裂宽、鼻梁偏低，见图1。智力发育落后。专科检查示双侧扁桃体Brodsky分度法呈3度肿大，见图2A。鼻内镜检查示腺样体堵塞后鼻孔1/3，见图2B；多导睡眠监测提示中度OSAHS，其中睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index, AHI）为16次/h，最低SpO2为83%，儿童OSAHS疾病特异性生活质量调查（OSA-18）量表由监护人完成，其结果为88分，重度影响患儿生活质量；患儿基因组DNA全外显子组测序后提示KMT2A基因出现杂合突变，染色体位置：Chr11:118347692，基因突变信息：NM-001197104: exon4:c.3330dupT，合子类型：Het，其父母及弟弟均未检出基因异常，见图3。初步诊断为WSS；OSAHS”。

图1 患儿正面照和侧面照

图2 在70°内镜下的扁桃体图和腺样体图

图3 患者家族谱系

入院后完善胸片、血常规、肝肾功能、凝血功能等术前常规检查后提示无明确手术禁忌证，行全麻下双侧扁桃体等离子切除术及内镜下腺样体等离子切除术，麻醉过程由经验丰富的高年资麻醉医师进行，麻醉前采用美国麻醉协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）评分评估麻醉风险，不使用镇静剂及肌松药物以减少上气道塌陷，采用指端血氧监护和多导联心电监护，密切关注SpO2、呼气末CO2分压、心电图等以避免通气不足和心律失常事件的发生；手术完成，顺利拔管，在术后阶段，该患者在复苏室给予吸氧心电监护2 h，SpO2保持在95%以上。术后回病房后进行心电监护、一级护理、全流饮食护理，未出现手术并发症。术后两周复查，专科体检示双侧扁桃体窝白膜脱落，睡眠呼吸暂停等症状明显减轻，复评OSA-18量表结果为62分，术后1个月复评OSA-18量表结果为58分，为轻度影响患儿生活质量，术前术后量表指标改变为+1.67分，显著改善了患儿的生活质量（变化值＞1.50为显著改善）。

2 讨论

WSS是一种非常罕见的多发性先天性畸形综合征，表现为常染色体显性遗传。KMT2A基因也称为混合谱系白血病（mixed lineage leukemia, MLL）基因，编码一种组蛋白甲基转移酶，介导染色质修饰，并在发育过程基因表达控制中发挥关键作用[1]。KMT2A还通过组蛋白H3K4的甲基化来控制与这些过程有关的转录因子（如HOX和WNT基因）的表达，从而参与调节造血等功能[2]。WSS特点是发育迟缓、智力障碍、身材矮小、多毛症以及独特的面部外观等。WSS发病率估计低于1/100万，最早在1989年发现，在2000年其定义为一种临床综合征，临床表现形式多变，特殊面容包括眼睑下垂狭窄、眼距宽、长睫毛、浓眉、鼻梁增宽、人中长、低位耳等；其他可能出现的临床表现还有肌张力降低、小手小脚、动脉导管未闭、行动困难等[3]。在过去10年中，包括全外显子组测序在内的下一代测序技术的使用越来越多，识别出越来越多的携带KMT2A突变的个体。世界各地都有各种WSS病例的报道，它们表现出很大的表型异质性，不同种族都会有不同的表型，这突出了与WSS相关的广泛的表型谱[4]。MENDELSOHN等[5]发现并描述了WSS新的表型特征，包括骨龄显著增加、肾结构异常和多毛症的变异模式。其他并不常见的临床表现包括低免疫球蛋白水平的免疫缺陷、WSS临床相关并发症中的耐药性癫痫性脑病、容易发生尿路感染、周期性呼吸道感染和复发性中耳炎、心血管异常等[1，5-6]。本例表现为眼裂狭小、眼距宽的特殊面容，但没有肘部多毛这一典型特征，有生长发育迟缓、轻中度智力残疾等临床特征，且基因组DNA全外显子组测序后提示KMT2A基因出现杂合突变。

2019年国际WSS基金会统计了关于WSS患者在消化、神经发育、骨骼发育、智力发育、心脏疾病等各个方面的数据，其中也提到了关于此类患儿睡眠问题，数据显示85%的被采访患儿有不同的睡眠问题，25.13%的患儿有打鼾症状，24.06%的患儿有难入睡的问题，14.97%患儿有阻塞性睡眠呼吸暂停症状[3]。针对这部分患儿解决阻塞性问题，也就可以从根本上缓解患儿的症状。

儿童OSAHS是指儿童睡眠过程中频繁发生部分或完全上气道阻塞，干扰儿童的正常通气和睡眠结构而引起的一系列病理生理变化，以睡眠时张口呼吸、打鼾、憋醒、夜惊等为主要表现。主要病因多为扁桃体肥大、腺样体肥大，还有肥胖、颅面畸形、神经肌肉疾病等因素[7]。确诊为OSAHS且临床检查符合腺样体和（或）扁桃体肥大的患儿，无手术禁忌时，推荐腺样体和（或）扁桃体切除术作为中重度OSAHS患儿的首选治疗[7]。OSAHS合并有WSS患儿的手术风险增加，术后效果未知。本例患者在经过严格术前检查及详尽病史问询后采取手术治疗，且术后效果良好。

目前对于该综合征并发的多器官畸形及功能异常可进行相应的治疗。大多数WSS患者都有发育迟缓的特点，在垂体功能检查提示生长激素缺乏时，结合垂体MRI检查排除垂体其他病变后，重组人生长激素治疗可考虑用于治疗其发育迟缓。有研究显示此类患者进行房缺修补术等心脏手术后预后良 好[8]，也有进行其他器官手术的案例，说明此类患儿可以承受全麻手术。

麻醉手术的风险主要有两方面，一方面是OSAHS患儿在睡眠时出现的低氧血症以及呼吸暂停事件对于麻醉安全性的影响，患者在接受麻醉药物时会加重上气道塌陷，降低通气反应、损害唤醒反应，全身麻醉药以剂量依赖的方式降低上气道扩张肌的活动致气道收缩，氟烷类药物会降低人体对低氧血症和高碳酸血症的通气反应，导致围手术期睡眠呼吸暂停事件加重，从而增加患者发生术后并发症的风险[9]。对此，术前麻醉师可采取ASA评分、柏林量表评估OSAHS风险程度，睡眠呼吸暂停初筛量表评价OSAHS及其术后并发症的风险等。全面评估手术风险，尽量不使用镇静剂、肌松药，减少上气道塌陷。另一方面是WSS患儿身体机能的缺陷对于麻醉承受能力的影响，麻醉药物可能引起癫痫、心律失常等并发症；七氟醚类在麻醉诱导期间有引起癫痫的潜力，即使在没有癫痫的儿科患者中也可以观察到；吸入麻醉药如安氟醚、七氟醚、笑气等可造成窦性心动过速[10]；对此，术前麻醉医师评估其气道条件、心肺承受能力及相关病史十分重要；根据身体状况选择合适的麻醉剂量，术中密切监测患儿的SpO2、心电图、呼气末CO2分压、潮气量等；及时纠正不良诱发因素如麻醉深度、缺氧、CO2蓄积、疼痛刺激等；在术后监测电解质酸碱平衡、体温、血流动力学以及术后疼痛等因素，防止患儿术后并发症的发生。此类患儿术后特殊的心理辅导宣教也十分重要。对于此类患儿的手术治疗OSAHS的疗效以及风险仍存在未知可能，做好围手术期的监护护理，可以将手术风险降低。